تعديلات الببتيد
الببتيدات تدبيس
ما هو الببتيدات التيلة?
أظهرت الدراسات أن الببتيدات ذات البنية الحلزونية ألفا والغنية بالشحنة الموجبة يمكنها عبور أغشية الخلايا. لكن, بمجرد فصلها عن الجسد الأم, لا يستطيع الببتيد الحفاظ على بنيته الثانوية الأصلية, ويؤدي عدم الاستقرار المطابق إلى إضعاف ارتباطه بالبروتينات, في حين أن الببتيدات الخطية العادية لا يمكنها عبور غشاء الخلية ويتم تحللها بسهولة. بعد محاولات متواصلة, فيردين وآخرون. طورت بنية جديدة من الببتيد, ويسمى هذا الببتيد الببتيد تدبيس, إنها سقالة مصنوعة بالكامل من الكربون مع هيكل حلزوني α, تعمل السقالة المصنوعة من الكربون بالكامل على تثبيت البنية الحلزونية α, مما يقوي التفاعل بين جزيئات الببتيد والبروتينات, ويمكن للببتيد المُدبس عبور غشاء الخلية وليس من السهل تحلله, الذي له نشاط دوائي أعلى مقارنة بالأدوية السابقة ذات الجزيئات الصغيرة والأدوية القائمة على البروتين. نشاط دوائي أعلى من الأدوية الجزيئية الصغيرة والأدوية البروتينية السابقة.
علم الببتيدات المدبسة
يكمن الاختلاف بين تخليق الببتيد التدبيس وتخليق الببتيد العادي في إدخال اثنين من الأحماض الأمينية غير الطبيعية التي تحتوي على مجموعات ألفا ميثيل وألفا ألكينيل أثناء تخليق الطور الصلب لسلسلة الببتيد, ومن ثم يحدث تفاعل تحلل المعقد الأوليفيني بين الأحماض الأمينية غير الطبيعية لتكوين سقالة مكونة من الكربون بالكامل ذات شكل حلزوني ألفا ثابت, ومن ثم تجميع الببتيد تدبيس.
كيمياء الببتيد التيلة
الجيل الأول من محفز Grubbs (غادر) مع ثلاثي سيكلوهكسيل الفوسفين (PCy3) إن الروابط وكربون الكاربين المتوضع القمي عبارة عن مركب روثينيوم مستقر نسبيًا يستخدم في استبدال الأوليفين في الببتيدات. أدت التحقيقات اللاحقة إلى تصميم محفز من الجيل الثاني من Grubbs أكثر استقرارًا حراريًا (وسط). محفز الجيل الثالث, المعروف أيضًا باسم محفز هويدا-جروبس (يمين), يستبدل رابطة كاربين N-حلقية غير متجانسة بروابط بنزيليدين التي تحتوي على مجموعة أورثو-إيزوبروبوكسي مخلبية متصلة بحلقة البنزين.
تفاعل الببتيد تدبيس واحد
تفاعل الببتيد تدبيس واحد. دمج اثنين من ألفا-4-ن-بنتينيلالانين (S5) البقايا في حبلا الببتيد تمكن من استبدال إغلاق الحلقة (أي., رد فعل جربس) لإنشاء الببتيد تدبيس واحد. عندما ن = 3 (أي. مع 3 الأحماض الأمينية بين بقايا S5) يُعرف النوع الأساسي باسم i, أنا + 4.
تكوينات التيلة واحدة
الكفاءة العالية والظروف المعتدلة لتفاعل "النقر". (تفاعل Huisgen 1,3 ثنائي القطب المحفز بالنحاس) جنبا إلى جنب مع سهولة تركيب الأحماض الأمينية غير الطبيعية الضرورية, يسمح بتوليف الببتيدات التي تحتوي على التريازول بسهولة. على سبيل المثال, مزيج من L- يستطيع (εN3) و د-برا (د-بروبارجيلالانين) يمكن استخدام المواضع المستبدلة في المواضع i وi+4 لتوليد ببتيدات مفردة مدببة بالتريازول.
اقتباسات مميزة
قواعد تصميم الببتيدات المُدبسة ذات النشاط داخل الجسم الحي وتطبيقها على مضادات Mdm2/X.
على الرغم من أن الببتيدات الحلزونية ألفا المُدبسة يمكنها معالجة الأهداف الصعبة, يتم إعاقة تقدمهم بسبب سوء الفهم لجعلهم نفاذية للخلايا مع تجنب السميات غير المستهدفة. عن طريق التوليف >350 جزيئات, نقدم سير العمل لتحديد الببتيدات تدبيس ضد Mdm2(X) مع النشاط في الجسم الحي وليس له آثار خارج الهدف. تتضمن الأفكار الرئيسية وجود علاقة واضحة بين محبة الدهون والنفاذية, إزالة الشحنة الموجبة لتجنب السميات غير المستهدفة, وضع بقايا أنيونية حكيمة لتعزيز الذوبان/السلوك, تحسين طول/مروحية الطرف C لتعزيز الفاعلية, وتحسين النوع/الرقم الأساسي لتجنب كثرة الأدوية. تطبيق سير العمل يعطي الببتيدات مع >292x تحسين قدرات تكاثر الخلايا وعدم وجود تأثيرات تكاثر الخلايا خارج الهدف ( > 3800x مؤشر على الهدف). تطبيق "قواعد التصميم" هذه على Mdm2 مميز(X) تتحسن سلسلة الببتيد ( > 150x) القدرات الخلوية ويزيل السميات خارج الهدف. يجب أن يسهل سير العمل المحدد التأثيرات العلاجية, وخاصة لتلك الأهداف مثل Mdm2(X) التي تحتوي على واجهات كارهة للماء ويمكن استهدافها بزخارف حلزونية.
خدمات تعديل الببتيد ذات الصلة
غليكوزيل الببتيد
غليكوزيل الببتيد
إن غليكوزيل الببتيد هو تعديل تساهمي يمكن أن يحسن الخواص الفيزيائية والكيميائية للببتيدات
اقرأ المزيدفسفرة الببتيد
فسفرة الببتيد
قد يحدث الفسفرة على سيرين (س, يكون), ثريونين (ت, ث) والتيروزين (ي, صور) السلاسل الجانبية عن طريق تكوين رابطة الفوسفوستر
اقرأ المزيدالببتيدات تدبيس
الببتيدات تدبيس
إدخال اثنين من الأحماض الأمينية غير الطبيعية التي تحتوي على ألفا ميثيل, مجموعات ألفا ألكينيل أثناء تخليق المرحلة الصلبة لسلاسل الببتيد.
اقرأ المزيدالببتيد الحلقي
الببتيد الحلقي
تعمل دورة الببتيد على تعزيز الاستقرار المطابق للببتيدات (نسبة إلى نظائرها الخطية) وهي استراتيجية شائعة في تطوير الببتيد.
اقرأ المزيدتعديل الببتيد
خبرة واسعة في تعديل الببتيد, توفير سبل متعددة قابلة للحياة لأبحاث الببتيد.
