विवो गतिविधि में स्टेपल किए गए पेप्टाइड्स के लिए डिज़ाइन-नियम और एमडीएम2/एक्स प्रतिपक्षी के लिए उनका अनुप्रयोग.

हालांकि स्टेपल किए गए α-हेलिकल पेप्टाइड्स चुनौतीपूर्ण लक्ष्यों को संबोधित कर सकते हैं, लक्ष्य से परे विषाक्तता से बचते हुए उन्हें कोशिका पारगम्य बनाने की खराब समझ के कारण उनकी प्रगति बाधित होती है. संश्लेषण करके >350 अणुओं, हम एमडीएम2 के विरुद्ध स्टेपल पेप्टाइड्स की पहचान के लिए वर्कफ़्लो प्रस्तुत करते हैं(एक्स) विवो गतिविधि के साथ और कोई ऑफ-टारगेट प्रभाव नहीं. मुख्य अंतर्दृष्टि में लिपोफिलिसिटी और पारगम्यता के बीच एक स्पष्ट संबंध शामिल है, ऑफ-टारगेट विषाक्तता से बचने के लिए सकारात्मक चार्ज को हटाना, घुलनशीलता/व्यवहार को बढ़ाने के लिए विवेकपूर्ण आयनिक अवशेष प्लेसमेंट, क्षमता बढ़ाने के लिए सी-टर्मिनल लंबाई/हेलिसिटी का अनुकूलन, और पॉलीफार्माकोलॉजी से बचने के लिए स्टेपल प्रकार/संख्या का अनुकूलन. वर्कफ़्लो एप्लिकेशन पेप्टाइड्स देता है >292x बेहतर कोशिका प्रसार क्षमता और कोई ऑफ-टारगेट कोशिका प्रसार प्रभाव नहीं ( > 3800x ऑन-टारगेट इंडेक्स). एक विशिष्ट MDM2 पर इन 'डिज़ाइन नियमों' का अनुप्रयोग(एक्स) पेप्टाइड श्रृंखला में सुधार होता है ( > 150x) सेलुलर क्षमताएं और लक्ष्य से दूर विषाक्तता को दूर करता है. उल्लिखित वर्कफ़्लो को चिकित्सीय प्रभावों को सुविधाजनक बनाना चाहिए, विशेषकर MDM2 जैसे लक्ष्यों के लिए(एक्स) जिसमें हाइड्रोफोबिक इंटरफेस है और एक पेचदार आकृति के साथ लक्षित किया जा सकता है.