पेप्टाइड संशोधन
स्टेपल पेप्टाइड्स
स्टेपल पेप्टाइड्स क्या है??
अध्ययनों से पता चला है कि α-पेचदार संरचना और धनात्मक आवेश से भरपूर पेप्टाइड्स कोशिका झिल्ली को पार कर सकते हैं. तथापि, एक बार मूल शरीर से अलग हो गया, पेप्टाइड अपनी मूल माध्यमिक संरचना को बनाए नहीं रख सकता है, और गठन संबंधी अस्थिरता प्रोटीन के साथ इसके बंधन को कमजोर कर देती है, जबकि साधारण रैखिक पेप्टाइड्स कोशिका झिल्ली को पार नहीं कर सकते हैं और आसानी से हाइड्रोलाइज्ड हो जाते हैं. लगातार कोशिशों के बाद, वर्डीन एट अल. पेप्टाइड की एक नई संरचना विकसित की, इस पेप्टाइड को स्टेपल पेप्टाइड कहा जाता है, यह α-पेचदार संरचना वाला एक पूर्ण-कार्बन मचान है, ऑल-कार्बन मचान α-पेचदार संरचना को स्थिर करता है, जो पेप्टाइड अणुओं और प्रोटीन के बीच परस्पर क्रिया को मजबूत करता है, और स्टेपल पेप्टाइड कोशिका झिल्ली को पार कर सकता है और इसे हाइड्रोलाइज करना आसान नहीं है, जिसमें पिछली छोटी-अणु दवाओं और प्रोटीन-आधारित दवाओं की तुलना में अधिक औषधीय गतिविधि है. पिछली छोटी अणु दवाओं और प्रोटीन दवाओं की तुलना में उच्च औषधीय गतिविधि.
स्टेपल पेप्टाइड्स विज्ञान
The difference between the synthesis of stapled peptide and ordinary peptide synthesis lies in the introduction of two non-natural amino acids containing α-methyl and α-alkenyl groups during the solid-phase synthesis of the peptide chain, and then the olefinic complex decomposition reaction occurs between the two non-natural amino acids to form an all-carbon scaffold with stable α-helical conformation, and then synthesize the stapled peptide.
Stapled Peptide Chemistry
The first-generation Grubbs catalyst (left) with tricyclohexylphosphine (PCy3) ligands and apical positioned carbene carbon is a relatively stable ruthenium complex used for olefin metathesis in peptides. Subsequent investigations led to the design of a more thermally stable Grubbs second-generation catalyst (मध्य). A 3rd generation catalyst, इसे होवेयडा-ग्रब्स उत्प्रेरक के रूप में भी जाना जाता है (सही), बेंज़िलिडीन लिगैंड के लिए एन-हेटरोसायक्लिक कार्बाइन लिगैंड को प्रतिस्थापित करता है जिसमें बेंजीन रिंग से जुड़ा एक चेलेटिंग ऑर्थो-आइसोप्रोपॉक्सी समूह होता है.
एकल स्टेपल पेप्टाइड प्रतिक्रिया
एकल स्टेपल पेप्टाइड प्रतिक्रिया. दो अल्फा-4-एन-पेंटेनिलैलैनिन का समावेश (S5) पेप्टाइड स्ट्रैंड में अवशेष रिंग-क्लोजर मेटाथिसिस को सक्षम बनाता है (यानी, ग्रब्स प्रतिक्रिया) एकल स्टेपल पेप्टाइड बनाने के लिए. जब एन = 3 (यानी. साथ 3 S5 अवशेषों के बीच अमीनो एसिड) स्टेपल प्रकार को i के रूप में जाना जाता है, मैं + 4.
एकल स्टेपल विन्यास
"क्लिक" प्रतिक्रिया की उच्च दक्षता और हल्की स्थितियाँ (कॉपर-उत्प्रेरित हुइजेन 1,3-द्विध्रुवीय साइक्लोडडिशन प्रतिक्रिया) आवश्यक अप्राकृतिक अमीनो एसिड के संश्लेषण में आसानी के साथ संयुक्त, ट्राईज़ोल-स्टेपल्ड पेप्टाइड्स के आसान संश्लेषण की अनुमति देता है. उदाहरण के लिए, एल का एक संयोजन- कर सकना (εN3) और डी-प्रा (डी-प्रोपरगाइलैनिन) i और i+4 पदों पर प्रतिस्थापित का उपयोग एकल ट्राईज़ोल-स्टेपल्ड पेप्टाइड्स की पीढ़ी के लिए किया जा सकता है.
विशेष उद्धरण
विवो गतिविधि में स्टेपल पेप्टाइड्स के लिए डिज़ाइन-नियम और एमडीएम2/एक्स प्रतिपक्षी के लिए उनका अनुप्रयोग.
हालांकि स्टेपल किए गए α-हेलिकल पेप्टाइड्स चुनौतीपूर्ण लक्ष्यों को संबोधित कर सकते हैं, लक्ष्य से परे विषाक्तता से बचते हुए उन्हें कोशिका पारगम्य बनाने की खराब समझ के कारण उनकी प्रगति बाधित होती है. संश्लेषण करके >350 अणुओं, हम एमडीएम2 के विरुद्ध स्टेपल किए गए पेप्टाइड्स की पहचान के लिए वर्कफ़्लो प्रस्तुत करते हैं(एक्स) विवो गतिविधि के साथ और कोई ऑफ-टारगेट प्रभाव नहीं. मुख्य अंतर्दृष्टि में लिपोफिलिसिटी और पारगम्यता के बीच एक स्पष्ट संबंध शामिल है, ऑफ-टारगेट विषाक्तता से बचने के लिए सकारात्मक चार्ज को हटाना, घुलनशीलता/व्यवहार को बढ़ाने के लिए विवेकपूर्ण आयनिक अवशेष प्लेसमेंट, क्षमता बढ़ाने के लिए सी-टर्मिनल लंबाई/हेलिसिटी का अनुकूलन, और पॉलीफार्माकोलॉजी से बचने के लिए स्टेपल प्रकार/संख्या का अनुकूलन. वर्कफ़्लो एप्लिकेशन पेप्टाइड्स देता है >292x बेहतर कोशिका प्रसार क्षमता और कोई ऑफ-टारगेट कोशिका प्रसार प्रभाव नहीं ( > 3800x ऑन-टारगेट इंडेक्स). एक विशिष्ट MDM2 पर इन 'डिज़ाइन नियमों' का अनुप्रयोग(एक्स) पेप्टाइड श्रृंखला में सुधार होता है ( > 150x) सेलुलर क्षमताएं और लक्ष्य से दूर विषाक्तता को दूर करता है. उल्लिखित वर्कफ़्लो को चिकित्सीय प्रभावों को सुविधाजनक बनाना चाहिए, विशेषकर MDM2 जैसे लक्ष्यों के लिए(एक्स) जिसमें हाइड्रोफोबिक इंटरफेस है और एक पेचदार आकृति के साथ लक्षित किया जा सकता है.
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