Meccanismi cellulari antecedenti
L'essenza dell'invecchiamento umano è la senescenza cellulare, le cellule senescenti escono per sempre dal ciclo cellulare, ma non vengono eliminate direttamente come le cellule apoptotiche; le cellule senescenti hanno in genere un gran numero di DNA danneggiato, che può essere il motivo per cui non vengono eliminate, per cui le cellule senescenti saranno in gran numero trattenute e continueranno ad essere depositate, inducendo così l'invecchiamento del corpo e l'insorgere di malattie correlate. (Prima che le cellule senescenti vi uccidano, dovreste colpire per primi)
Il gene p53 ha la funzione di indurre l'apoptosi e il suo meccanismo consiste nel fatto che la proteina p53 codificata dal gene p53 funziona come un punto di controllo nella fase G1 del ciclo cellulare ed è responsabile di verificare se ci sono danni al DNA cromosomico; una volta trovato il DNA difettoso, stimola l'espressione di CIP, che impedisce alle cellule di entrare nel ciclo cellulare e avvia il meccanismo di riparazione del DNA; se la riparazione fallisce, la p53 avvia il meccanismo di apoptosi.
Nelle cellule senescenti, l'espressione di FOXO4 aumenta e influisce sul processo di senescenza cellulare e apoptosi attraverso l'interazione con proteine come p53. Poiché si attacca a p53, può prevenire la morte delle cellule senescenti.
Differenza tra FOXO4 e FOXO4-Dri
Il peptide corto di FOXO4 è un aminoacido di tipo L.
Il peptide corto FOXO4-Dri è un aminoacido di tipo D.
Perché appare FOXO4-Dri
FOXO4 è un polipeptide a catena retta composto da 46 aminoacidi, la maggior parte della sequenza è costituita da aminoacidi di tipo D, perché si è combinato con il gene p53, impedendo l'espressione del gene p53, portando così all'incapacità di eliminare le cellule senescenti.
Nell'idea originaria, gli scienziati volevano utilizzare l'editing genico per eliminare il gene FOXO4, ma si trattava di un'operazione troppo impegnativa e soggetta a danni al DNA. Pertanto, gli scienziati hanno ideato un'alternativa sostituendo tutti gli aminoacidi di tipo L nel peptide corto di FOXO4 con aminoacidi di tipo D, che inverte la conformazione di FOXO4-Dri e si lega in modo competitivo a p53, impedendo a FOX04 di legarsi a p53.
La P53 attiva le proteine apoptotiche e causa la morte cellulare. Eliminando le cellule vecchie dal tessuto, è possibile ottenere una rigenerazione più drastica.
Attacco: i topi senescenti iniettati con FOX04-dir hanno mostrato un miglioramento significativo della funzione renale e i capelli hanno iniziato a ripararsi.
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