Peptid P21 je zelo selektiven sintetični peptid spojina z visoko prepustnostjo možganske pregrade. Izhaja iz obsežnih raziskav o ciliarni nevrotrofični faktor (CNTF), CNTF sam je naravno prisoten citokin znotraj nevronov; večnamensko nevrotrofični faktor.
Znanstveniki so odkrili, vendar, da je naravna struktura CNTF kompleksna; težave pri prečkanju krvno-možganska pregrada, imunogenost tveganja, in zelo kratka razpolovna doba predstavljata velik izziv za klinične raziskave.
Analiza okrnitve in kasnejši iterativni poskusi so vodili do identifikacije fragmenta jedra, Ac-DGGL-NH₂. Študije in vitro so pokazale, da ta fragment ohranja veliko prvotne nevrotrofične aktivnosti, vendar je bil in ostaja ves nadaljnji terapevtski potencial omejen.
Glavni oviri sta slaba prepustnost krvno-možganske pregrade in skoraj popolna hitra razgradnja s plazemskimi proteazami; zelo nizko biološka uporabnost in vivo je končni rezultat.
Za reševanje teh težav visoko lipofilna triciklična struktura – adamantan del – je bil predstavljen. Ta sprememba je uspešno povečala prepustnost P21, sterična ovira ki zagotavlja vsaj delno zaščito N-terminala peptida pred proteaza napad.
Izboljšano presnovna stabilnost in bistveno podaljšana razpolovna doba je sledila kot neposredni rezultat.
Na splošno, z zasnovo P21 se doseže edinstven in dobro definiran niz nevroloških in vedenjskih učinkov.
Zaporedje
Ac–asp-gly-gly-leu-adamantan-NH2
Številka CAS
/
Molekularna formula
C27H41N5O9
Molekulska teža
579.65
Raziskave v zvezi s peptidi P21
1.Biološke funkcije CNTF
Poleg spodbujanja preživetja motoričnih nevronov, spodbujanje različnih oblik sinteze nevrotransmiterjev, indukcijo rasti nevronskega aksona, in ščiti nevrone in njihove podporne celice pred eksitotoksičnost in določene vrste vnetnih poškodb, CNTF aktivira specifične signalne poti v hipotalamusu – povečanje sitosti je eden izmed bolj dobro dokumentiranih učinkov.
2.Klinična učinkovitost in nevroprotektivne lastnosti
Klinična preskušanja so pokazala, da ima P21 izrazito boljšo farmakološko aktivnost v primerjavi s CNTF. Hipokampalna nevrogeneza, vse oblike sinaptična plastičnost, pozitivno vpliva na sposobnost učenja in različne kognitivne motnje.
Nevroprotektivni učinki (ishemija/reperfuzija, nevrovnetje in oksidativni stres) se tudi vidijo, in urejeno, avtor P21.
3.Spodbujanje nevrogeneze in izboljšanje sinaptične plastičnosti
P21 ustvarja ugodno mikrookolje za širjenje, diferenciacija, in preživetje novih nevronov.
Modulacija specifičnih signalnih poti – KAKO/STAT biti primarni, z nekaj dokazi za MAPK/ERK – je odgovoren za ta učinek.
Povečanje sinaptične plastičnosti s subtilnimi spremembami v "moči".’ nevronskih povezav je še en ključni mehanizem; sposobnost učenja je neposredno povezana s tem procesom.
Živalski modeli kažejo znatne izboljšave v Dolgoročno potenciranje (LTP) znotraj celic hipokampusa, od hipokampusa odvisno učenje in posledično izboljšanje različnih oblik spomina.
P21 tako poveča temeljne kognitivne rezerve in vsestransko plastičnost možganov.
4.Nevroprotektivna funkcija
Uravnavanje intracelularnih antioksidativnih obrambnih mrež je dobro dokumentiran učinek.
Stabilizacija delovanja mitohondrijev, zaviranje nekaterih apoptotičnih poti, in zatiranje (pretirana) nevrovnetje prispeva k varovalnemu stanju.
Simulirana eksperimentalna nevronska smrt – tip ishemije-hipoksije, ali v zadnjem času Alzheimerjeva bolezen, ki posnema toksine – lahko učinkovito inhibira P21.
Ohranjanje vsaj delne celovitosti nevronskih celic je končna točka te linije zaščite; z njim se raziskujejo nove terapevtske poti za prave nevrodegenerativne bolezni.
5.Regulacija energetske presnove in apetita
Začetne klinične študije CNTF so pokazale močan učinek na izgubo teže.
P21 ohranja jedrni fragment, ki je odgovoren za to. Klinična preskušanja potrjujejo obstojnost učinka.
Pot leptin-STAT3 (hipotalamus) je trenutni fokus raziskav; signali sitosti se povečajo.
Hujšanje s P21 je hkrati učinkovito in, pomembno, ohranjanje mišic.
Izboljša se tudi občutljivost na insulin, potiskanje P21 naprej v potencialno idealno zdravljenje debelosti in s tem povezane nevrodegeneracije.
COA
HPLC
MS
