ARA-290

ARA-290 是一种源自促红细胞生成素（EPO）螺旋 β 结构域的小肽。众所周知，EPO 的作用不仅仅是刺激骨髓中的红细胞生成。ARA-290 具有 EPO 的神经保护和镇痛作用，但不刺激红细胞生成。1 ARA-290 已经完成了 II 期试验，并准备进入 III 期试验，用于治疗糖尿病和自身免疫性结核病等多种结节性疾病。目前，这种多肽因其控制神经性疼痛的能力而受到广泛关注，但它也正在作为慢性糖尿病伤口修复的潜在促进剂、免疫调节药物和系统性红斑狼疮的潜在治疗药物接受研究。(狼疮或系统性红斑狼疮）。

血管健康

视网膜缺血由多种疾病过程引起，是工业化国家失明的主要原因。保护视网膜上皮细胞免受损伤或在损伤后促进其再生的能力可能会大大减轻疾病负担。对小鼠的研究表明，ARA-290 能保护内皮集落形成细胞不被炎症破坏。这样，ARA-290 可延长细胞存活时间，帮助内皮集落形成细胞（ECFC）修复和重建血管[2]。

其他小鼠研究表明，ARA-290 能增强整个血管系统中 ECFC 的增殖、迁移和寿命。ARA-290 似乎还能增强 ECFC 的归巢能力，帮助它们更好地锁定血管系统中需要修复的区域。希望这一功能不仅有助于增强内源性 ECFC 的作用，还有助于提高移植 ECFC 修复血管系统和恢复缺血组织血流的能力 [3]。如果 ECFC 移植成功，ARA-290 将开辟一个全新的医学疗法领域，成功移植功能细胞用于组织修复、激素生产、蛋白质构建等。

减少炎症细胞因子

小鼠研究表明，ARA-290 可以通过抑制巨噬细胞的活化来促进移植胰岛细胞的存活。多年来，通过移植健康的能产生胰岛素的胰岛细胞来治疗糖尿病一直是内分泌学的圣杯。与外源性胰岛素不同，胰岛细胞对血糖的生理性控制能力更强，从而大大减少了常见的并发症，即使是控制良好的糖尿病患者也不例外。遗憾的是，胰岛细胞在移植后存活时间不长，因此几乎被放弃。不过，随着 ARA-290 的开发，这种情况可能会有所改变。对小鼠的研究表明，这些肽能抑制 IL-6、IL-12 和 TNF-α 等炎症细胞因子，从而显著延长移植胰岛细胞的存活时间 [4]。

ARA-290抵消正常炎症反应的能力似乎是通过肽与组织保护受体（TPR）的结合来实现的，TPR能增强组织保护并有助于调节免疫系统。EPO也能与TPR结合，但它对心血管和造血系统有许多副作用，因此在许多情况下（如果不是大多数情况下的话）都无法将其作为一种治疗方法。ARA-290 等肽通过与 TPR 结合而不促进 EPO 的其他一些作用，有助于减少细胞凋亡和降低有害炎症细胞因子的水平。最终达到保护组织和改善组织再生的目的。这两个特点可降低发病率和死亡率，加快伤口愈合，减少疤痕形成，并在受伤后迅速恢复功能[5]。

组织保护

对小鼠的研究表明，ARA-290 可以通过抑制巨噬细胞的活化来促进移植胰岛细胞的存活。多年来，通过移植健康的能产生胰岛素的胰岛细胞来治疗糖尿病一直是内分泌学的圣杯。与外源性胰岛素不同，胰岛细胞对血糖的生理控制能力更强，因此即使是控制良好的糖尿病患者，也能大大减少常见的并发症。遗憾的是，胰岛细胞在移植后存活时间不长，因此几乎被放弃。不过，随着 ARA-290 的开发，这种情况可能会有所改变。对小鼠的研究表明，这些肽能抑制 IL-6、IL-12 和 TNF-α 等炎症细胞因子，从而显著延长移植胰岛细胞的存活时间 [4]。

ARA-290抵消正常炎症反应的能力似乎是通过肽与组织保护受体（TPR）的结合来实现的，TPR能增强组织保护并有助于调节免疫系统。EPO也能与TPR结合，但它对心血管和造血系统有许多副作用，因此在许多情况下（如果不是大多数情况下的话）都无法将其作为一种治疗方法。ARA-290 等肽通过与 TPR 结合而不促进 EPO 的其他一些作用，有助于减少细胞凋亡和降低有害炎症细胞因子的水平。最终达到保护组织和改善组织再生的目的。这两个特点可降低发病率和死亡率，加快伤口愈合，减少疤痕形成，并在受伤后迅速恢复功能[5]。

免疫系统

TPR 表达于多种免疫细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞和淋巴细胞（尤其是 T 细胞）。越来越多的证据表明，ARA-290 和类似的多肽能与免疫细胞上的 TPR 结合，并直接影响其功能。

对于巨噬细胞而言，ARA-290 可刺激 TPR，从而显著减少 TNF-α 和 IL-6 等促炎细胞因子的排泄。有趣的是，虽然免疫反应的下调在某些情况下会导致病原体清除率降低，但它会减轻疾病的严重程度，并有助于防止长期疾病过程的发生。研究还表明，TPR 的激活会限制巨噬细胞趋化因子的分泌途径，从而减少炎症细胞因子的浸润，同时促进组织巨噬细胞（常驻巨噬细胞）被招募到损伤区域。最终结果似乎是改善了组织愈合，减少了炎症副作用。

其他研究表明，ARA-290 可能有助于改变树突状细胞的抗原呈递，从而改变适应性免疫，进而改变人体对病原体的长期抵抗力。虽然这听起来可能非常糟糕，但重要的是要记住，适应性免疫是移植后器官和组织排斥反应的主要驱动因素。对这一过程进行调节和微调的能力有助于最大限度地减少从肾脏和心脏移植到骨髓移植和实验性移植的排斥反应[5]、[6]。

ARA-290 等免疫系统调节剂有多种用途。最有前景的可能是结肠炎。结肠炎可由感染或慢性自身免疫性疾病（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）引起。目前，治疗自身免疫性结肠炎仅限于具有多种副作用的注射药物。使用选择性更强的免疫调节剂治疗结肠炎可以减轻许多炎症性肠病患者的痛苦[7]。

ARA-290 免疫调节作用的另一个潜在途径是治疗系统性红斑狼疮（SLE）。对小鼠的研究表明，服用 ARA-290 可抑制自身抗体（即 ANA 和抗dsDNA）的水平，而自身抗体是系统性红斑狼疮诊断的标志物和疾病严重程度的指标。此外，ARA-290还能减少肾脏损伤，而肾脏损伤往往是系统性红斑狼疮（SLE）发病和死亡的原因之一。这些研究结果表明，ARA-290 可为系统性红斑狼疮提供第一种真正的靶向疗法[8]。

痛觉

人们很早就知道免疫系统在痛觉（伤害感知）中发挥作用，但这种疼痛机制的效应调节剂一直难以开发。尤其是，免疫系统在神经病理性（基于神经的）疼痛（如糖尿病中的神经病变）的发展过程中起着重要作用。众所周知，神经性疼痛很难控制，但研究表明，靶向 IRRs（先天修复受体）可以减轻炎症反应，缓解神经性疼痛。已知 ARA-290 可作用于这种受体，但新的研究表明它还能抑制 TRPV1 通道的活性。[TRPV1通道也被称为辣椒素受体，负责感知热量和相关的灼痛，这种疼痛在神经病理性疾病中经常出现。

小神经纤维的丧失是某些自身免疫性疾病的结果，特别是结核病和糖尿病。这种疾病也被称为小神经纤维病变，当皮肤中负责温度和疼痛感觉的小纤维退化时就会出现这种症状。症状轻重不一，从针刺感到鞋里进沙子或袜子起皱的感觉都有。疼痛通常持续时间很短，但很剧烈，一天中可能会出现多次。在最严重的情况下，疼痛会持续不断，通常表现为烧灼感。对小神经纤维缺失患者的研究表明，ARA-290 治疗可增加小神经纤维的数量，并显著减轻疼痛。这表明 ARA-290 可有效治疗结核病、糖尿病、甲状腺功能障碍、乳糜泻、艾滋病和其他疾病引起的神经损伤 [10]、[11]。

孤儿药

2016 年，Araim 制药公司宣布美国 FDA 授予其孤儿药资格，以探索每日使用西匹那肽治疗结节性神经病痛患者的疗效。一年后，首席科学官迈克尔-布林斯（Michael Brines）与其他几位科学家共同发表了一篇论文，揭示了 ARA-290 在治疗周围神经痛和小神经纤维痛方面的优势。

据 Brines 博士及其同事介绍，ARA-290（cibinetide）正准备用于治疗神经病变的第三阶段试验。ARA-290 甚至还能加速糖尿病小鼠受损伤口的愈合，这表明该肽可能有助于避免许多糖尿病患者在晚年遭受截肢和慢性溃疡之苦[12]。

一般化

ARA-290 因其控制神经病理性疼痛的新机制而备受关注，与此同时，该肽的免疫调节特性、刺激伤口修复的能力以及在缺血损伤期间保护血管系统的潜在手段也备受关注。最前沿的研究领域围绕 ARA-290 调节神经性疼痛的能力展开。目前，该肽正处于二期和三期试验阶段，分别用于治疗糖尿病神经病变和结节性神经病变。人们还对该肽用于治疗系统性红斑狼疮以及与多发性硬化症、艾滋病、乳糜泻等疾病相关的疼痛综合征很感兴趣。此外，人们对 ARA-290 用作炎症性肠病的潜在疾病调节剂也越来越感兴趣。

ARA-290 在小鼠体内的副作用极小，口服生物利用度低，皮下生物利用度高。MOL Changes 公司销售的 ARA-290 仅用于教育和科学研究，不能供人食用。只有获得许可的研究人员才能购买 ARA-290。