FOXO4 D-Retro-Inverso 与 FOXO4 基因的蛋白质产物相同，但正常的 L 氨基酸被换成了 D 氨基酸。其结果是，FOXO4-DRI 对正常生理清除机制的敏感性降低，因此在体内停留的时间更长。不过，这种经过修饰的蛋白质仍然能够影响转录和细胞通路。一般来说，FOXO4-DRI 蛋白会干扰 FOXO4 的正常功能。
在衰老和衰老方面，最令人感兴趣的是 FOXO4-DRI 能够通过阻止 FOXO4 与 p53 结合，干扰细胞周期中正常的 FOXO4 信号传导。p53 蛋白是细胞周期进展和细胞程序性死亡（凋亡）的重要调节因子。当 FOXO4-DRI 与 p53 结合时，它会阻止 FOXO4 结合，并允许 p53 与 DNA 结合。这反过来又使细胞继续完成凋亡过程并死亡。有趣的是，FOXO4-DRI 似乎能 只是 在衰老细胞（因衰老而失去功能或功能障碍的细胞）中具有这种效果[2].FOXO4-DRI 以这些功能失调的细胞为靶标，有助于清除组织中的死细胞。这反过来又能改善组织功能，有助于刺激更年轻、更健康细胞的生长和分化。最终的结果就是更好的生物功能，从而降低 "生物年龄"。
序列
H-D-Leu-D-Thr-D-Leu-D-Arg-D-Lys-D-Glu-D-Pro-D-Ala-D-Ser-D-Glu-D-Ile-D-Ala-D-Gln-D-Ser-D-Ile-D-Leu-D-Glu-D-Ala-D-Tyr-D-Ser-D-Gln-D-Asn-D-Gly-D-Trp-D-Ala-D-Asn-D-Arg-D-Arg-D-Ser-D-Gly-D-Gly-D-Lys-D-Arg-D-Pro-D-Pro-D-Pro-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Gln-D-Arg-D-Arg-D-Lys-D-Lys-D-Arg-D-Gly-OH
化学文摘社编号
2460055-10-9
分子式
C228H388N86O64
分子量
5358.05
1.胰岛素信号
人们很早就知道 FOXO 蛋白是胰岛素信号的重要调节因子，但它们的作用是在胰岛素本身和胰岛素样生长因子的下游。动物模型研究表明，FOXO 介导了胰岛素和胰岛素样生长因子对细胞代谢、生长、分化、氧化应激等的抑制作用。FOXO 基因突变与胰岛素信号的病理变化、代谢性疾病和癌症的发生有关。在糖尿病患者中，FOXO 信号的改变会导致空腹高血糖和高脂血症。[6].后者是糖尿病最令人担忧的方面之一，因为它会导致许多并发症，如肾损伤、中风、心脏病发作、伤口愈合受损等。调节糖尿病 FOXO 信号转导的能力可以提供更有针对性、更有效的方法来预防该病的一些严重并发症。目前还不清楚 FOXO4-DRI 如何影响胰岛素信号转导，但人们认为这种蛋白质可以通过降低空腹血糖水平来改善胰岛素的下游效应。
2.心脏病
年龄是心血管疾病的一个风险因素。这种风险似乎是由心脏中蛋白酶体活性的下降引起的。蛋白酶体负责清除氧化蛋白质和其他被细胞标记为 "受损 "或功能障碍的蛋白质。对大鼠的研究表明，年龄与蛋白酶体的活性成反比，因此心脏中受损蛋白质的水平也会增加。[7].
FOXO 蛋白介导自噬和蛋白酶体活性。FOXO4 水平的提高会导致蛋白酶体活性的提高，从而降低特定组织内的氧化和蛋白质损伤水平。FOXO4-DRI 或其变体有可能被用来增强心脏的天然内务功能，从而减少心血管功能中与年龄有关的变化。[8].
3.神经退行性疾病
与年龄有关的认知功能变化有着复杂的病因。即使是相对常见的疾病，如阿尔茨海默病，医学界也不完全清楚。不过，有证据表明，蛋白酶体活性的变化会导致或加剧潜在的神经退行性疾病。目前还不清楚蛋白酶体活性受损是导致阿尔茨海默病等疾病的主要原因还是次要原因，但在帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病和朊病毒病中都发现了蛋白酶体系统受损的现象。肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS 或卢伽雷氏病）中也存在蛋白酶体功能受损的情况。 [9].
FOXO 蛋白似乎在中枢神经系统中被修饰，这一发现促使研究人员探索外源性 FOXO 蛋白可能有助于治疗或预防神经退行性疾病。至少，FOXO4-DRI 和其他经过修饰的 FOXO 蛋白有望减缓神经退行性疾病的无情发展。 [10].
摘要
研究清楚地表明，FOXO4-DRI 能促进衰老细胞的凋亡，从而改善组织功能，提高动物模型的整体健康水平。FOXO4-DRI的作用有多大还有待观察，但人们希望这种蛋白质能帮助人们深入了解与年龄有关的疾病，如痴呆症、心脏病以及细胞衰老导致的整体功能丧失。
COA
高效液相色谱法
MS
W.Liu, Y. Song, J. Wang, H. Xiao, Y. Zhang, and B. Luo, "Dysregulation of FOXO transcription factors in Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma," (《Epstein-Barr病毒相关性胃癌中FOXO转录因子的失调》)。 病毒研究, p. 197808, Nov. 2019.
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文章/文献引用说明
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