Седмеланотид (гандлёвая марка Imcivree®) з'яўляецца цыклічным вытворным актапептыда, магутным і селектыўным наступнага пакалення рэцэптар меланокортина-4 агоністом. Рэцэптар меланокортина-4 з'яўляецца неад'емнай часткай цэнтральнай нервовай сістэмы энергетычны гамеастаз сетка рэгулявання.
Сетмеланотид падобны па дзеянні эндагенныя чалавека меланокортины (такія як α-меланоцитостимулирующий гармон, α-МСХ), але быў распрацаваны, каб быць значна больш магутным, селектыўны і метабалічна стабільны, чым натуральны ліганд.
Ён паказвае вельмі нізкі EC50 (полумаксимальные эфектыўныя канцэнтрацыі) як для чалавека, так і для пацучынага MC4R–0,27 нМ і 0.28 нМ адпаведна, тым самым адлюстроўваючы яго высокую патэнцыю актывацыі рэцэптараў.
Сетмеланотид актывуе ўнутрыклетачны цАМФ перадача сігналаў шляхам стымуляцыі рэцэптараў меланакортыну-4, якія знаходзяцца ў розных частках мозгу, у тым ліку гіпаталамус, і таму рэгулюе апетыт, расход энергіі і вегетатыўная нервовая дзейнасць, уключаючы мадуляцыю кантролю артэрыяльнага ціску шляхам стымуляцыі преганглионарных нейронаў сімпатычнай нервовай сістэмы.
Дзякуючы сваім выдатным уласцівасцям звязвання з рэцэптарамі, ён служыць каштоўным інструментам для вывучэння MC4R-дадатковыя вавёркі (напр., MRAP2) узаемадзеянне.
У клінічных умовах, Сетмеланатыд быў паспяхова ператвораны ў тэрапеўтычны прэпарат, арыентаваны на лячэнне рэдкіх генетычных сіндромаў атлусцення, выкліканых дэфектамі лептынава-меланакортынавага шляху.
Гэта таксама адмяняе павелічэнне вагі, выкліканае прыёмам лекаў (напр., рисперидон), аказвае супрацьзапаленчае дзеянне ў астрацыты, і можа дзейнічаць сінэргічны з метабалічнымі ўмяшаннямі, такімі як абмежаванне каларыйнасці— усё гэта дэманструе яго высокую навуковую каштоўнасць і патэнцыял прымянення ў іншых галінах даследаванняў (напрыклад, атлусценне, метабалічны сіндром і нейроэндокринные парушэнні).
Паслядоўнасць
Ac-Arg-Cys-{д-ала}-His-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Дисульфидный мост:Cys2-Cys8)
Нумар CAS
920014-72-8
Малекулярная формула
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
Малекулярная маса
694.91
Даследаванне Setmelanotide
1.Шлях MC4R і MOA Setmelanotide
MC4R - гэта а Рэцэптар, звязаны з бялком G (GPCR) што ў асноўным выяўляецца ў цэнтральнай нервовай сістэме, асабліва ў некалькіх ядрах гіпаталамуса.
Гэтыя вобласці ўяўляюць сабой асноўныя месцы для адчування метабалічных сігналаў і кантролю харчовых паводзін і энергетычнага балансу.
У фізіялагічных умовах, гэты шлях MC4R удзельнічае ў падаўленні апетыту і стымуляцыі выдаткаў энергіі.
Гэты шлях звычайна стымулюецца α-меланоцитостимулирующим гармонам (α-МСХ, а POMC вытворная) выпрацоўваецца нейронамі POMC ў дугападобнае ядро.
Актывацыя MC4R з дапамогай α-MSH выклікае каскад сігналаў уніз па плыні, якія душаць апетыт і спажыванне ежы.
Але калі ёсць мутацыі ў гене POMC, якія перашкаджаюць сінтэзу α-MSH, MC4R застанецца «неактыўным», таму што ён не атрымлівае ніякай актывацыі сваімі эндагеннымі лігандамі.
Гэта парушэнне сігналізацыі прыводзіць да паталогіі, некантралюемы апетыт і наступнае хваравітае атлусценне.
Адкрыццё лекаў для шляху MC4R было, як вядома, цяжкім да Setmelanotide.
Раннія неселектыўныя агоністы MC4R выклікалі невыносныя пабочныя эфекты, такія як пігментацыя скуры і сэксуальная дысфункцыя, адначасова стымулюючы іншыя меланокортиновые рэцэптары (г.зн., MC1R, MC3R, і MC5R).
Мэта распрацоўкі Setmelanotide была простай: для дасягнення высокай селектыўнасці для MC4R для аптымізацыі яго эфектаў як для падаўлення апетыту, так і для павелічэння выдаткаў энергіі і мінімізацыі пабочных эфектаў, звязаных з па-за мэтавым звязваннем.
Асноўны механізм экзагеннага агоніста MC4R Setmelanotide павінен дзейнічаць як замена для α-MSH, непасрэдна стымулюючы MC4R, каб выправіць патафізіялогію ўверх і аднавіць гэты крытычны сігнал для энергетычнага балансу.
Малекулярныя і клетачныя эфекты Setmelanotide ў канчатковым выніку ператвараюцца ў глыбокія сістэмныя фізіялагічныя рэакцыі.
Шляхам стымуляцыі нейронаў MC4R у важных месцах мозгу, такіх як PVN гіпаталамуса, Setmelanotide здольны:
Даследаванні атлусцення і рэдкіх генетычных сіндромаў атлусцення: Сетмеланатыд з'яўляецца важным інструментам у вывучэнні функцыі шляху MC4R.
Больш прыкметна, было паказана, што ён эфектыўны пры лячэнні рэдкіх генетычных формаў атлусцення з-за дэфіцыту POMC, ПРАКАЗ або PCSK1 і ліквідаваць сур'ёзнае ранняе атлусценне з-за мутацый у шляху MC4R.
Сетмеланотид аднаўляе функцыю рэгуляцыі энергетычнага балансу шляхам актывацыі шляху MC4R, што прыводзіць да значнай страты вагі, зніжэнне пачуцця голаду, і паляпшэнне метабалічных параметраў.
2.Рэгуляцыя функцыі запалення
Даследаванні сетмеланотида ў астрацытах паказалі, што ён выконвае асаблівую супрацьзапаленчую функцыю.
У провоспалительных цітокіны (TNF-α/IFN-γ)–актываваныя астрацыты, Сетмеланотид можа рэзка душыць актывацыю сігнальнага шляху NF-κB і зніжаць сакрэцыю супрацьзапаленчых хемокіны (такія як CCL2 і CXCL10).
Акрамя інгібіравання запалення, Сетмеланотид таксама індукуе астрацыты сакрэцыю цітокіны Іл-6 і Іл-11 што можа спрыяць палярызацыя макрофагов у супрацьзапаленчы фенатып (Тып М2).
3.Павышэнне расходу энергіі
У дадатак да непасрэднага скарачэння спажывання ежы (спажывання), Сетмеланотид таксама павялічвае расход энергіі ў стане спакою (РЗЭ).
Гэта падобна на пераключэнне абмену рэчываў у арганізме, дазваляючы яму спальваць калорыі нават у стане спакою, як пры трэніроўцы.
Сетмеланотид выклікаў значнае павелічэнне базальная хуткасць метабалізму (BMR) і актыўныя выдаткі энергіі (AEA) , што прыводзіць да хуткага зніжэння вагі ў мадэляў мышэй з атлусценнем (напр., мадэль сіндрому Magel2-null).
Дыхальны каэфіцыент (RER) зніжаецца ў жывёл пасля лячэння, што сведчыць аб тым, што арганізм пераходзіць з вугляводнага на тлушчавае акісленне, неабходна для знясілення печані і назапашанага тлушчу.
Выдатак энергіі ў стане спакою (РЗЭ) быў павялічаны на 6.4% з Setmelanotide ў III фазе даследавання на здаровых людзей з атлусценнем, на працягу адносна кароткага курсу лячэння 72 гадзіны (111 ккал/24 ч).
Гэта азначае, што арганізм пацыента спальвае лішнія калорыі, без змены дыеты.
4.Паляпшэнне метабалічнага здароўя
Сетмеланатыд не толькі выклікаў страту вагі, але і прадэманстраваў зваротнае развіццё метабалічных захворванняў, звязаных з атлусценнем, у тым ліку стеатоз печані і рэзістэнтнасць да інсуліну.
Лячэнне сетмеланотидом не толькі знізіла вагу, але і зніжэнне тлушчу ў печані, і пашкоджанне печані.
Гэта не толькі эфект страты вагі, але і непасрэднае паляпшэнне функцыі печані.
Адначасова, узровень інсуліну ў пацыентаў нашча прыкметна зніжаўся з паляпшэннем рэзістэнтнасці да інсуліну, адлюстроўваючы паляпшэнне стану метабалізму глюкозы.
Пры зніжэнні тлушчавай масы, ўзроўні ў сыроватцы крыві лептыну таксама ўпаў.
Звычайна лічыцца, што гэта паказчык лепшага метабалічнага здароўя – так як занадта высокі ўзровень лептыну часта паказвае на атлусценне і рэзістэнтнасць да інсуліну.
COA
ВЭЖХ
MS
