Ларазатыд, аральны малы, сінтэтычны пептыда і селектыўны антаганіст зонулін адрозніваецца ад іншых лекаў, паколькі гэта злучэнне само па сабе не звязвае рэцэптары.
Ён функцыянуе ў ан ад'ювант ролю (атрыманы з літаратуры і асабістых зносін) шляхам нармалізацыі дысфункцыянальнага кішачнага бар'ера, які назіраецца прынамсі ў целиакия.
Ларазатыд прадухіляе апасродкаванае глютеном адкрыццё цеснага злучэння і з'яўляецца прывабнай недыетычнай тэрапіяй для пацыентаў з CD ва ўзросце да 1 года. GFD.
Larazotide паказаў шматспадзеўную эфектыўнасць у клінічнай распрацоўцы ў фазе IIb даследаванняў, асабліва для хранічных сімптомаў.
Акрамя асноўнага прымянення пры захворваннях страўнікава-кішачнага гасцінца, Папярэднія даследаванні in vitro прадэманстравалі супрацьвірусную актыўнасць ларазотида супраць вірус ветранай воспы (ВЗВ), што прыводзіць да магчымых новых ужыванняў у інфекцыйных захворваннях.
У галіне фармацэўтыкі, Ларазатыд з'яўляецца адным з асноўных тэрапеўтычных дасягненняў пероральных пептыдаў.
Было паказана, што аральнае ўсмоктванне звычайных пептыдных прэпаратаў дрэннае, таму што яны руйнуюцца ферментамі ЖКТ.
Гэтая новая фармулёўка дазваляе лакальна ўздзейнічаць на кішачныя мішэні з мінімальнай сістэмнай абсорбцыяй, тым самым памяншаючы любыя магчымыя сістэмныя пабочныя эфекты.
Паслядоўнасць
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
Нумар CAS
258818-34-7
Малекулярная формула
C32H55N9O10
Малекулярная маса
725.83
Даследаванне ларазотида
1.Ідэнтыфікацыя мэтаў і распрацоўка прэпаратаў
Зонулин, бялок, які рэгулюе тонкая кішка (І) парацеллюлярную пранікальнасць у зварачальным і індуцыбельны была адкрыта мода.
Нават калі спосаб дзеяння Ларазотида аналагічны таму AT-1001–гэта значыць, блакада звязвання зонуліна з яго рэцэптарам і праз гэта прадухіленне павышэння пранікальнасці кішачніка за кошт аслаблення зонуліна з шчыльныя стыкі-, ён быў пратэставаны як першы мадулятар TJ на людзях.
Аднак, дзякуючы сваёй выразнай паслядоўнасці амінакіслот і складу ацэтатнай солі (Ларазотида ацэтат, нумар CAS 881851-50-9), Ларазатыд [Ac-KPFSLSQ(Cys)] дэманструе цудоўную стабільнасць і мясцовую біодоступность ў кішачніку.
2.Мадуляцыя бар'ернай функцыі кішачніка
Ларазатыд мае вялікае навуковае значэнне як новы і дынамічны падыход да спецыфічнай мадуляцыі бар'ернай функцыі кішачніка.
Яго дзеянне ў асноўным ажыццяўляецца дзякуючы таму, што ён з'яўляецца структурным аналагам зонулина, канкуруючы з зонулином за звязванне з рэцэптарамі на паверхні прасвету энтероцитов.
Гэта прыводзіць да інгібіравання ўнутрыклеткавай актывацыі киназа лёгкай ланцуга міязіну (MLCK), рэарганізацыя цыташкілета і дэмантаж бялкоў шчыльных злучэнняў у тым ліку SE-1.
Дзякуючы гэтаму малекулярнаму механізму ларазатыд забяспечвае цэласнасць бар'ера шчыльных злучэнняў і інгібіруе непажаданую транслакацыю макрамалекулы напр., глиадин.
3.Кіраванне целиакией
Целиакия (CD) з'яўляецца аутоіммунных энтеропатия, ініцыяваны уздзеяннем глютена ў генетычна схільных людзей, і гэта ўплывае на а 1% насельніцтва ва ўсім свеце.
У цяперашні час, захаванне безглютеновой дыеты - адзіная правераная тэрапія.
Аднак, доўгі захаванне дыеты цяжка; можа быць цяжка дасягнуць строгага пазбягання перакрыжаваных кантактаў, і сімптомы захоўваюцца ў многіх пацыентаў.
У сваёй аснове, MOA ларазотида пры целиакии з'яўляецца селектыўным інгібіравання выкліканага зонулином адкрыцця TJ.
Пры целиакии, у адказ на дезамидированные пептыды глиадина, энтероцит CXCR3 вядзе да вызвалення зануліна.
Затым свабодны занулін узаемадзейнічае са сваім рэцэптарам на эпітэліяльным пласце, запуск ўнутрыклеткавых сігнальных шляхоў, якія прыводзяць да фасфаралявання лёгкіх ланцугоў міязіну.
Гэта прыводзіць да рэлакалізацыі бялкоў цеснага злучэння (напрыклад ЗО-1, аклюдын і клаўдзіны) і цыташкілет перабудова з наступным узмацненнем пранікальнасці кішачніка.
Ларазотид з'яўляецца канкурэнтным антаганістам октапептидов, канкурэнтна і зварачальна звязваецца з рэцэптарамі зонулина на паверхні прасвету эпітэліяльных клетак, тым самым блакуючы гэты каскадны працэс сігналізацыі, і падтрымлівае бар'ерны гамеастаз.
Уключана знакавае клінічнае даследаванне фазы IIb 342 пацыенты з працяглымі сімптомамі на фоне GFD.
Доза 0.5 мг тры разы на дзень было паказана, што яны эфектыўныя і пераўзыходзяць плацебо з пункту гледжання памяншэння страўнікава-кішачных сімптомаў з прымальным профілем бяспекі і пераноснасці перад далейшым даследаваннем.
4.Супрацьвірусныя ўласцівасці
Акрамя прымянення ў кішачніку запаленне, Ларазатыд паказаў in vitro супрацьвірусную эфектыўнасць супраць VZV.
Гэта адкрыццё пашырае яго тэрапеўтычны патэнцыял і паказвае, што розныя механізмы дзеяння могуць дзейнічаць.
Дадзеныя in vitro сведчаць аб тым, што ларазатыд інгібіруе рэплікацыю VZV OKA і 07-1 штамы с EC₅₀ з 44.14 мкМ і 59.06 мкМ, адпаведна.
Гэты ўзровень актыўнасці ўмераны для супрацьвіруснага сродкі.
Аднак, так як актыўнасць ларазотида лакалізавана з адносна вялікім тэрапеўтычнае акно, гэта дадае значную каштоўнасць у клінічнай распрацоўцы.
Асабліва, у цитотоксичность гэтага агента ў клетках гаспадара (Клеткі Vero) прадэманстраваў а CCКошт ₅₀ 82.5 мкМ, забяспечваючы каэфіцыент TI ~1,4-1,9.
Гэта сведчыць аб сціплым, але, як мяркуецца, прымальным каэфіцыенце бяспекі пры супрацьвірусных канцэнтрацыях, якія эфектыўныя.
COA
ВЭЖХ
MS
