Myeloidspezifisches menschliches CD33 ist ein inhibitorischer Rezeptor mit unterschiedlicher ITIM-Funktion bei der Rekrutierung der Phosphatasen SHP-1 und SHP-2

CD33 ist ein myeloisches spezifisches Mitglied der Familie der Sialinsäure-bindenden Rezeptoren und wird auf myeloischen Vorläuferzellen stark exprimiert, in differenzierten Zellen jedoch in viel geringeren Mengen. Menschliches CD33 hat zwei Tyrosinreste in seiner zytoplasmatischen Domäne (Y340 und Y358). Wenn phosphoryliert, Diese Tyrosine könnten als Andockstellen für die Phosphatasen fungieren, SHP-1 und/oder SHP-2, Dadurch kann CD33 als inhibitorischer Rezeptor fungieren. Hier zeigen wir, dass CD33 in Gegenwart des Phosphataseinhibitors tyrosinphosphoryliert wird, pervanadat, und rekrutiert SHP-1 und SHP-2. Koexpressionsstudien legen nahe, dass die Kinase Lck der Src-Familie Y340 wirksam phosphoryliert, aber nicht Y358, Dies legt nahe, dass diese Reste möglicherweise bei der selektiven Rekrutierung von Adaptermolekülen eine Rolle spielen und unterschiedliche Funktionen haben. Weitere Unterstützung für Überlappungen, aber nicht überflüssig, Die Rolle von Y340 und Y358 geht auf Peptidbindungsstudien zurück, die die Rekrutierung von SHP-1 und SHP-2 an Y340, aber nur von SHP-2 an Y358 zeigten. Die Analyse unter Verwendung von SHP-1-Mutanten zeigte, dass die Bindung von Y340 von CD33 hauptsächlich an die Amino-Src-Homologie-2-Domäne von SHP-1 erfolgte. Das Potenzial von CD33, als inhibitorischer Rezeptor zu fungieren, wurde durch seine Fähigkeit gezeigt, die CD64-induzierte Calciummobilisierung in U937 herunterzuregulieren. Die Abhängigkeit dieser Hemmung von SHP-1 wurde durch die Blockierung CD33-vermittelter Effekte mit dominant negativem SHP-1 nachgewiesen. Dieses Ergebnis impliziert, dass CD33 ein inhibitorischer Rezeptor ist und dass SHP-1-Phosphatase eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der CD33-Funktion spielt. Zur Identifizierung des Rezeptors sind weitere Studien unerlässlich(S) dass CD33 in vivo und seine Funktion bei der Entwicklung myeloischer Abstammungslinien hemmt.