C-terminaalin peptidimuunnokset paljastavat Hedgehog Morphogen -kolesteroylaation suorat ja epäsuorat roolit

Siili (Hh) morfogeenit osallistuvat alkion kehitykseen ja kantasolubiologiaan ja, jos säädellään väärin, voi edistää syöpää. Yksi tärkeä translaation jälkeinen modifikaatio, jolla on syvällinen vaikutus Hh:n biofunktioon, on sen C-terminaalinen kolesteroylaatio biosynteesin aikana. Nykyinen hypoteesi on, että kolesteroliosa on ratkaiseva tekijä Hh-yhteydessä tuottavien solujen ulomman plasmakalvon kanssa., solun pinnan Hh-multimerointi, sekä sen kuljetus ja merkinanto. Vielä, ei ole päätetty, onko kolesteroliosa suoraan mukana kaikissa näissä prosesseissa, koska niiden toiminnallinen keskinäinen riippuvuus lisää vaihtoehtoisen mahdollisuuden, että kolesteroli käynnistää varhaiset prosessit suoraan ja että nämä prosessit voivat sitten ohjata Hh-signaloinnin myöhempiä vaiheita lipidistä riippumatta. Loimme C-terminaalisen Hh-peptidin variantteja ja havaitsimme, että nämä kolesteroyloidut peptidit heikensivät vaihtelevasti useita translaation jälkeisiä prosesseja solujen tuottamisessa ja Hh:n biofunktiossa Drosophila melanogasterin silmän ja siipien kehityksessä.. Havaitsimme myös, että huomattavat Hh-määrät erottuivat kolesteroyloiduista peptidimerkkeistä in vitro ja in vivo ja että merkittyjä ja merkitsemättömiä Hh-variantteja, joista puuttui C-kolesteroliosat, säilyivät bioaktiivisina.. Lähestymistapamme vahvistaa siten, että Hh-kolesteroylaatio on välttämätöntä Hh:n tuotannon ja kypsymisen varhaisissa vaiheissa, mutta viittaa myös siihen, että se on välttämätön Hh-signaalin vastaanottamiseksi vastaanottavissa soluissa..