P21 peptid je visoko selektivan sintetički peptid spoj s visokom propusnošću moždane barijere. Izvedeno iz opsežnog istraživanja na cilijarnog neurotrofnog faktora (CNTF), Sam CNTF se prirodno pojavljuje citokin unutar neurona; višenamjenski neurotrofni faktor.
Znanstvenici su otkrili, međutim, da je prirodna struktura CNTF složena; poteškoće u prelasku krvno-moždana barijera, imunogenost rizicima, i vrlo kratko vrijeme poluraspada predstavljaju značajne izazove za klinička istraživanja.
Analiza skraćivanja i naknadni iterativni eksperimenti doveli su do identifikacije fragmenta jezgre, Ac-DGGL-NH2. Studije in vitro pokazale su da ovaj fragment zadržava dobar dio izvorne neurotrofne aktivnosti, ali je sav daljnji terapijski potencijal bio i ostao ograničen.
Primarne prepreke su slaba propusnost krvno-moždane barijere i gotovo potpuna brza razgradnja plazma proteazama; vrlo nizak bioraspoloživost in vivo je krajnji rezultat.
Za rješavanje ovih problema visoko lipofilna triciklička struktura – adamantane ostatak – je uveden. Ova modifikacija uspješno je poboljšala propusnost P21, sterička smetnja osiguravajući barem djelomičnu zaštitu N-terminala peptida od proteaza napad.
Poboljšano metabolička stabilnost a značajno produljeni poluživot uslijedio je kao izravan rezultat.
Sve u svemu, dizajnom P21 postiže se jedinstven i dobro definiran skup neuroloških učinaka i učinaka na ponašanje.
Slijed
Ac–asp-gly-gly-leu-adamantan-NH2
CAS broj
/
Molekularna formula
C27H41N5O9
Molekularna težina
579.65
Istraživanje povezano s P21 peptidom
1.Biološke funkcije CNTF-a
Osim promicanja preživljavanja motornih neurona, stimulirajući različite oblike sinteze neurotransmitera, induciranje rasta aksona neurona, i štiteći i neurone i njihove potporne stanice od eksitotoksičnost i određene vrste upalnih oštećenja, CNTF aktivira specifične signalne putove u hipotalamusu – povećanje osjećaja sitosti jedan je od bolje dokumentiranih učinaka.
2.Klinička učinkovitost i neuroprotektivna svojstva
Klinička ispitivanja su pokazala da P21 ima znatno superiorniju farmakološku aktivnost u usporedbi s CNTF-om. Hipokampalna neurogeneza, svi oblici sinaptička plastičnost, sposobnost učenja i različiti kognitivni poremećaji su pod pozitivnim utjecajem.
Neuroprotektivni učinci (ishemija/reperfuzija, neuroinflamacija i oksidativni stres) također se vide, i regulirano, prema P21.
3.Promicanje neurogeneze i poboljšanje sinaptičke plastičnosti
P21 stvara povoljno mikrookruženje za proliferaciju, diferencijacija, i preživljavanje novih neurona.
Modulacija specifičnih signalnih putova – KAKO/STAT biti primarni, s nekim dokazima za MAPK/ERK – je odgovoran za ovaj učinak.
Povećanje sinaptičke plastičnosti kroz suptilne promjene u 'jačini'’ neuronskih veza još je jedan ključni mehanizam; sposobnost učenja izravno je povezana s ovim procesom.
Životinjski modeli pokazuju značajna poboljšanja u Dugoročno potenciranje (LTP) unutar stanica hipokampusa, učenje ovisno o hipokampusu i različiti oblici pamćenja koji se poboljšavaju kao rezultat.
Temeljna kognitivna rezerva i cjelovita plastičnost mozga tako su potaknuti P21.
4.Neuroprotektivna funkcija
Jačanje intracelularnih antioksidativnih obrambenih mreža dobro je dokumentiran učinak.
Stabilizacija funkcije mitohondrija, inhibicija određenih apoptotskih putova, i potiskivanje (pretjerano) neuroinflamacija doprinosi zaštitnom stanju.
Simulirana eksperimentalna smrt neurona – tip ishemije-hipoksije, ili u novije vrijeme Alzheimerova bolest oponašajući toksine – može učinkovito inhibirati P21.
Održavanje barem djelomičnog integriteta neuronskih stanica krajnja je točka ove linije zaštite; kroz njega se istražuju novi terapijski putevi za prave neurodegenerativne bolesti.
5.Regulacija energetskog metabolizma i apetita
Početne kliničke studije CNTF-a otkrile su snažne učinke mršavljenja.
P21 zadržava fragment jezgre odgovoran za to. Klinička ispitivanja potvrđuju postojanost učinka.
Leptin-STAT3 put (hipotalamus) je trenutni fokus istraživanja; signali sitosti su pojačani.
Gubitak težine s P21 je i učinkovit i, važno, očuvanje mišića.
Poboljšava se i osjetljivost na inzulin, gurajući P21 dalje u potencijalno idealan tretman za pretilost i povezanu neurodegeneraciju.
COA
HPLC
MS
