生物学的機能と作用機序
Tβ4 は人体の主要なアクチン制御分子の 1 つであり、複数の生物学的機能を持っています。, 組織の再生に重要な役割を果たす, 改造, 傷の治癒, アクチンバランスの維持, 腫瘍の発生と転移, 細胞のアポトーシス, 炎症, 血管新生, 毛包の発達, およびその他の生理学的および病理学的プロセス.
ソース: 歯科用電話回線
- アクチン調節因子: アクチンは約 10% 非筋肉細胞の総タンパク質の構成要素であり、細胞の構造に必要な必須成分です, 細胞の動き, そして傷の治癒. 細胞内の Tβ4 の存在は、すべてのアクチンモノマーを隔離し、アクチンの重合と解重合の制御に関与するのに十分です。. Tβ4 はアクチンモノマーに結合できます。 1:1 比率, F-アクチンポリマーの形成を防止する. Tβ4 のアクチンへの結合には、結合水の解離が伴います。. Tβ4 の C 末端はアクチン His-40 に結合します, アクチンモノマーの構造変化を引き起こす. Tβ4 分子にはアクチン結合ドメインが含まれています (ロック済み), これが主な静電接触部位です. その N 末端フラグメントは、立体障害によってアクチンの重合を阻害することができます。. 一人で行動するとき, Tβ4 はアクチン重合とアクチン上のヌクレオチド交換を阻害することができます. これは、別のアクチン結合タンパク質の役割とは対照的です。, プロフィール, ADPとATPの交換を促進します, アクチン構築の加速. [1][2]Tβ4 とプロフィリンはアクチンの集合を相乗的に調節できます. Tβ4 は G-アクチンと F-アクチン間の変換を調節できます. Tβ4の濃度は以下に達すると報告されています。 300 移動性の高い血球における pmol, 一方、Tβ4 が G-アクチンに結合するのに必要な濃度は 20 pmol. 集中力が高まることで, Tβ4はF-アクチンの解重合能力を低下させる. これが、Tβ4 が細胞のマイクロフィラメント システムの機能を調節する理由である可能性があります。.
内皮細胞の遊走と血管新生の促進: ニワトリ漿尿膜を用いた研究 (カム) 血管新生モデルは、内皮細胞が管状構造に分化するときに、, Tβ4のmRNA含有量は5倍に増加します, Tβ4 のトランスフェクションは、内皮細胞クローンにおける管状構造の形成を促進します。. さらに, 研究により、Tβ4はトランスグルタミナーゼを介してフィブリンおよびコラーゲンと相互作用できることが判明しました。 (第XIIIa因子) 血液凝固の過程で重要な役割を果たします. さらに, 老化した糖尿病マウスの全層皮膚損傷実験で, Tβ4 は広範囲の皮膚の傷や深い火傷の治癒を促進します。, 皮膚と角膜の修復を促進する, 創傷治癒を促進する能力を実証します.
細胞アポトーシスの阻害: Tβ4 は、塩化ベンザルコニウムやエタノールなどの腐食性物質によって損傷を受けた角膜上皮細胞に対して顕著な保護効果を発揮します。. Tβ4 遺伝子発現の上方制御は、細胞の低酸素耐性の強化に有益です.[2][3]
主要な炎症分子のダウンレギュレーション: 創傷治癒は複雑な生物学的プロセスであり、3 つの異なる段階に分けることができます。: 炎症, 細胞増殖, そして組織のリモデリング, 各段階で関連タンパク質の遺伝子発現が上方制御され、その後下方制御されます。. 慢性的な傷の場合, この規制プロセスは年齢などの要因によって中断される可能性があります, 基礎疾患, そして免疫抑制剤, 炎症性分子の過剰な生成につながる, 過剰な炎症, 細胞の増殖と組織のリモデリングを妨げます. 研究により、Tβ4がフリーラジカルのレベルを下げることができることが判明しました。, 脂質の過酸化を遅らせる, IL-1などの炎症性サイトカインの生成を抑制します。, マクロファージ炎症性タンパク質1α (MIP1α), MIP1β, 単球走化性タンパク質-1 (MCP-1), トロンボキサンとプロスタグランジン2αのレベルを低下させる, それによって炎症を軽減します. したがって, 部分性腸炎や筋萎縮などの炎症性疾患の治療に使用できます。.
成人心外膜幹細胞の分化の刺激: Tβ4 は冠状血管の発達のさまざまな側面で重要な役割を果たしており、静止した成体マウスの心外膜移植片の成長を大幅に刺激することができます。, 線維芽細胞の多分化能を回復する, 平滑筋細胞, そして内皮細胞, そしてそれらの差別化を誘導する.[1][2] 心臓における Tβ4 遺伝子のノックアウトは、Tβ4 の血管新生切断産物のレベルの大幅な低下をもたらします。 (AcSDKP). AcSDKPの注射では心臓は回復しないが, 成体マウス心外膜前駆細胞の内皮細胞への分化を大幅に促進します。. これは、Tβ4 と AcSDKP が冠動脈と血管新生の強力な刺激因子であることを示唆しています。, Tβ4誘導性の成体マウス心外膜細胞は血管再生の源として機能する可能性がある, 心臓損傷後の低レベルでの損傷した血管系の持続的な再生につながります.
毛包の発達の刺激: Tβ4は遊走を促進する, 差別化, 毛包幹細胞の細胞外マトリックスの再構築と毛包幹細胞の再構築, それによって髪の成長を調節する. ラットとマウスを使った研究では、毛の成長サイクル中に、, バルジ領域に由来する毛包ケラチノサイトの特定のサブセットは、Tβ4を高度に共発現します, 一方、皮膚幹細胞は毛包の膨らみにも存在します. Tβ4濃度がナノモルレベルの場合, 幹細胞の遊走と分化が促進される, また、Tβ4 の存在により、マトリックスメタロプロテイナーゼ 2 の発現と分泌が増加します。 (MMP-2), 細胞外マトリックス分解酵素.
腫瘍形成との関係: Tβ4 遺伝子の上方制御はさまざまな腫瘍細胞で観察されています, 甲状腺髄様癌を含む, 結腸直腸がん, 悪性度の高い黒色腫, 乳癌, 口腔扁平上皮癌. Tβ4は血管内皮増殖因子の発現を効果的に誘導します, 血管新生の促進と細胞遊走特性の活性化, 腫瘍の悪性腫瘍につながる. Tβ4 発現の上方制御は E-カドヘリン発現の下方制御を引き起こす, 細胞接着を弱める, マトリックスメタロプロテイナーゼの発現の増加, がん細胞に成長上の利点と浸潤特性を提供します, したがって悪性腫瘍に寄与する. Tβ4 は抗アポトーシス能力を持っています, Tβ4 の発現増加により、細胞のアポトーシスの程度が減少する可能性があります。, おそらくTβ4がシトクロムcの放出を阻害し、アポトーシスプロセスの開始を妨害するためと考えられます。, これは悪性腫瘍のもう一つの重要な特徴です.
角膜修復の促進: チモシン β4 は、さまざまな角膜損傷モデルで創傷治癒を促進し、特定の重要なサイトカインの産生を調節する能力を実証しています。. 研究により、チモシンβ4がマトリックスメタロプロテイナーゼの発現を低下させる可能性があることが判明しました。, 細胞外マトリックスのリモデリングを促進する, そしてサイトカインを活性化します. 具体的には, マトリックスメタロプロテイナーゼの活性を阻害します。, チモシンβ4処理皮膚損傷モデルから導かれた結論とは反対. [1][2][3]これは、組織修復プロセスにおける特定の酵素の制御経路が上方制御または下方制御される可能性があることを示唆しています.
準備方法
現在, チモシン ベータの主な供給源は 2 つあります 4 (TV4) 臨床および研究現場で使用される: ウシ胸腺からの抽出と化学合成. ウシ胸腺からの Tβ4 の抽出はコストがかかるだけでなく、材料の入手可能性と抽出技術によって制限されます。, その結果、純度が低く、含有量が低くなります. 不純物の存在も多くの問題を引き起こす, 特に牛のウイルス数の増加を考慮すると, 抽出プロセスが複雑になる. 遺伝子工学の発展により、, 遺伝子工学的手法を利用してTβ4を生産することが新たな方向性となる. 私たちの研究室では, 今後、人工的に合成したTβ4を植物中でタンデム発現させ、Tβ4を効率的に発現させるトランスジェニック植物を取得する予定です。. 天然抽出Tβ4との比較, トランスジェニック植物を使用して生産されたTβ4は、より高い生理活性という利点を持っています, より高い純度, そして副作用も少ない. さらに, 生産コストを削減するための最適なアプローチを表します, 汚染を最小限に抑える, 大規模生産を可能にする.[3]
背景
チモシン ベータ 4 で構成されるペプチドです。 43 等電点を持つアミノ酸残基 5.1 哺乳類では高度に保存されています. 核タンパク質ではなく細胞質タンパク質です, チモシン アルファまたは類似のチモシンとは異なります。. [2][3]チモシン ベータ 4 さまざまな生理機能に関与しています, 免疫機能も含めて, 神経系の発達, 傷の治癒, とアクチンタンパク質の機能.
チモシン アルファまたは類似のチモシンとは異なります。, チモシンベータ 4 核タンパク質ではなく細胞質タンパク質です. 疎水性アミノ酸が少なく、Lys-Lys-Xaa-Lys 構造領域が含まれていません。. 化学構造の研究により、チモシン ベータが 4 単一のチェーンとして存在し、機能します. 残基間に内部反復領域があります。 31-43 そして 18-30, 6つの同一のアミノ酸を含む. 残基間には高度にらせん状の領域が 2 つありますが、 4-12 そして 32-40, チモシンベータ 4 プロリンターンを形成しない. 生体内分布と発現の観点から, チモシンベータ 4 最初は胸腺から精製された. したがって, 当初は、初期段階のT細胞成熟に作用する胸腺ホルモンであると考えられていました。. しかし, チモシンベータ 4 他の組織にも広く存在します, 臓器, そして細胞, 脾臓で最も高いレベルで検出される, 胸腺, 肺, 腹膜マクロファージと, 続いて脳, 肝臓, 腎臓, 精巣, そして心. 線維芽細胞などの非細網内皮系細胞でもチモシン ベータを合成できます。 4. 胸腺細胞には 7 倍高いレベルのチモシン ベータが含まれています 4 胸腺間質細胞よりもmRNA, そしてチモシンベータ 4 発現はさまざまな種類の血球で観察されます. チモシンβに関する研究 4 cDNAはシグナルペプチドを欠いていることを示しています.[1] 体内にはシグナルペプチドを欠く分泌タンパク質もありますが、, インターロイキン-1など (IL-1) および内皮成長因子, 専門家は今でもチモシンベータであると信じています。 4 分泌タンパク質である可能性は低く、特定の基本的な細胞機能に必須である可能性が高い.
応用
チモシンβによる内皮前駆細胞の機能最適化に関する基礎研究と応用研究 4 (TV4)
虚血性心血管疾患の罹患率と死亡率は年々増加しています。, 人間の健康に深刻な脅威をもたらす. これらの病気の発症機序は非常に複雑です, 内皮細胞の機能不全は虚血性心血管疾患の発症に重要な役割を果たします. 成熟内皮細胞は内皮損傷を修復できますが、, 再生能力には限界がある. 内皮前駆細胞 (EPC) 血管内皮細胞の前駆細胞の一種であり、内皮細胞に分化する可能性を持っています。. 多くの研究により、EPC が血管修復と血管新生においてさまざまな役割を果たすことが示されています。. しかし, EPC移植の臨床応用は依然として多くの課題に直面している. いくつかの心血管疾患または老化などの危険因子, 高血圧, 高コレステロール血症, 糖尿病は循環EPCの数を減少させ、その機能を損なう可能性があります, 虚血性心血管疾患への応用は大幅に制限される. したがって, EPCの機能を改善することは、将来のEPC移植治療にとって重要な戦略となるでしょう.[1][2]
チモシン ベータ 4 (TV4), ～で構成される低分子量タンパク質 43 アミノ酸残基, 血管新生などのさまざまな生物学的反応の仲介に関与しています。, 傷の治癒, そして炎症のコントロール. 私たちの以前の研究では、Tβ4がヒト末梢血EPCのアポトーシスと老化を阻害しながら、その増殖と遊走を促進できることが判明しました。. Tβ4 は EPC の血管新生能力を大幅に増加させます, での最大効果との用量依存関係を示しています。 1000 の/mL (対照群と比較して, 33.33±1.86 vs 18.34±2.02, P<0.05). ウェスタンブロット分析により、Tβ4 が Akt Ser473 および eNOS Ser1177 のリン酸化を促進することが示されました, 用量依存性の関係も示す. Akt siRNA と eNOS siRNA はどちらも EPC に対する Tβ4 の血管新生促進効果を有意に阻害します.
- 皮膚の傷の治療
- 心血管損傷および脳血管損傷の治療
- 眼科外傷の治療
- その他の用途
その生物学的機能により、, 内皮細胞遊走の促進を含む, 細胞のアポトーシスを防ぐ, 抗炎症効果, 毛包の発育を促進します, Tβ4はスキンケアにおいても大きな可能性を示しています, 皮膚の老化と戦う, そして発毛を促進する, ヘルスケアの他の側面の中でも.
