ペプチド修飾
ステープルペプチド
ステープリングペプチドとは?
研究により、αヘリックス構造を持ち正電荷に富んだペプチドは細胞膜を通過できることが示されています。. しかし, 一度親体から切り離されると, ペプチドは元の二次構造を維持できません, 構造の不安定性によりタンパク質との結合が弱まります。, 一方、通常の直鎖状ペプチドは細胞膜を通過できず、容易に加水分解されます。. 継続的に試行した後, ヴァーディンら. 新しい構造のペプチドを開発した, このペプチドはステープルペプチドと呼ばれます, α-ヘリックス構造を持つオールカーボン足場です, 全炭素足場がαヘリックス構造を安定化, ペプチド分子とタンパク質間の相互作用を強化します。, ステープルペプチドは細胞膜を通過でき、加水分解されにくい, これまでの低分子薬やタンパク質ベースの薬と比較して、より高い薬理活性を持っています。. 従来の低分子医薬品やタンパク質医薬品よりも高い薬理活性.
ステープルドペプチドの科学
ステープリングペプチドの合成と通常のペプチド合成の違いは、ペプチド鎖の固相合成中に、α-メチル基とα-アルケニル基を含む2つの非天然アミノ酸を導入することにあります。, その後、オレフィン錯体の分解反応が 2 つの非天然アミノ酸間で起こり、安定した α-ヘリックス構造を持つ全炭素足場が形成されます。, そしてステープルペプチドを合成します.
ステープルペプチド化学
第一世代グラブス触媒 (左) トリシクロヘキシルホスフィンと (PCy3) リガンドと頂端に位置するカルベン炭素は、ペプチドのオレフィン複分解に使用される比較的安定したルテニウム錯体です。. その後の研究により、より熱的に安定なグラブス第 2 世代触媒の設計が行われました。 (真ん中). 第3世代触媒, Hoveyda-Grubbs 触媒としても知られています。 (右), N-複素環式カルベン配位子を、ベンゼン環に結合したキレート化オルト-イソプロポキシ基を持つベンジリデン配位子に置き換えます。.
シングルステープルペプチド反応
シングルステープルペプチド反応. 2つのα-4-n-ペンテニルアラニンの組み込み (S5) 残基をペプチド鎖に組み込むと閉環メタセシスが可能になります (つまり, グラブス反応) 単一のステープルペプチドを作成するには. n = の場合 3 (つまり. と 3 S5残基間のアミノ酸) ステープルのタイプは i として知られています, 私 + 4.
シングルステープル構成
高効率かつマイルドなクリック反応 (銅触媒による Huisgen 1,3-双極子付加環化反応) 必要な非天然アミノ酸の合成の容易さと組み合わせる, トリアゾールをステープル化したペプチドの容易な合成が可能になります. 例えば, Lの組み合わせ- できる (εN3) そしてDプラ (D-プロパルギルアラニン) i および i+4 位で置換されたものは、単一のトリアゾールステープルペプチドの生成に使用できます。.
注目の引用文献
in vivo 活性を持つステープルペプチドの設計ルールと Mdm2/X アンタゴニストへの応用.
ステープリングされたα-ヘリックスペプチドは困難な標的に対処できますが、, オフターゲット毒性を回避しながら細胞透過性を持たせるための理解が不十分であるため、その進歩は妨げられています。. 合成することで >350 分子, Mdm2 に対するステープルペプチドを同定するためのワークフローを紹介します。(×) in vivo 活性があり、オフターゲット効果がない. 重要な洞察には、親油性と浸透性の間の明確な相関関係が含まれます。, オフターゲット毒性を回避するための正電荷の除去, 溶解性/挙動を高めるための陰イオン残基の賢明な配置, 効力を高めるための C 末端長/ヘリックスの最適化, 多薬理を回避するためのステープルの種類/数の最適化. ワークフローアプリケーションは、次のようなペプチドを提供します。 >292x 細胞増殖能力が向上し、オフターゲット細胞増殖効果がない ( > 3800x ターゲット通りのインデックス). これらの「設計ルール」を個別の Mdm2 に適用する(×) ペプチドシリーズの改良 ( > 150倍) 細胞の潜在能力を高め、オフターゲットの毒性を除去します. 概要を示したワークフローは治療効果を促進するはずです, 特に Mdm2 などのターゲットの場合(×) 疎水性界面を持ち、らせんモチーフで標的化できる.
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