Модификации на пептиди
Споени пептиди
Што е Stapled пептиди?
Истражувањата покажаа дека пептидите со α-спирална структура и богати со позитивен полнеж можат да ги преминат клеточните мембрани. Сепак, откако ќе се одвои од матичното тело, пептидот не може да ја одржи својата оригинална секундарна структура, а конформациската нестабилност доведува до слабеење на неговото врзување за протеините, додека обичните линеарни пептиди не можат да ја преминат клеточната мембрана и лесно се хидролизираат. По континуирани обиди, Вердин и сор. разви нова структура на пептид, овој пептид се нарекува споен пептид, тоа е целосно јаглеродно скеле со α-спирална структура, целосно јаглеродното скеле ја стабилизира α-спиралната структура, што ја зајакнува интеракцијата помеѓу пептидните молекули и протеините, а захефтениот пептид може да ја премине клеточната мембрана и не е лесно да се хидролизира, која има повисока фармаколошка активност во споредба со претходните лекови со мали молекули и лекови базирани на протеини. повисока фармаколошка активност од претходните лекови со мали молекули и протеински лекови.
Наука за споени пептиди
Разликата помеѓу синтезата на споен пептид и обичната синтеза на пептид лежи во воведувањето на две неприродни амино киселини кои содржат α-метил и α-алкенил групи за време на синтезата во цврста фаза на пептидниот синџир, а потоа се јавува реакција на распаѓање на олефинскиот комплекс помеѓу двете неприродни амино киселини за да се формира целосно јаглеродно скеле со стабилна α-спирална конформација, а потоа синтетизирајте го заглавениот пептид.
Захефтана хемија на пептиди
Катализатор од првата генерација на Grubbs (лево) со трициклохексилфосфин (PCy3) лиганди и апикално позициониран карбен јаглерод е релативно стабилен комплекс на рутениум кој се користи за метатеза на олефините во пептидите. Последователните истражувања доведоа до дизајнирање на термички постабилен катализатор од втората генерација на Grubbs (средината). Катализатор од трета генерација, познат и како катализатор Ховејда-Граббс (право), го заменува N-хетероцикличниот карбен лиганд за бензилиденски лиганди кои имаат хелатна орто-изопропокси група прикачена на бензенскиот прстен.
Единечна захефтана пептидна реакција
Единечна захефтана пептидна реакција. Вградувањето на два алфа-4-n-пентенилаланин (S5) остатоците во пептидната нишка овозможува метатеза на затворање на прстенот (т.е., Грабсовата реакција) да се создаде единечен пептид. Кога n = 3 (т.е. со 3 амино киселини помеѓу остатоците од S5) типот спој е познат како i, јас + 4.
Конфигурации за единечни спојници
Високата ефикасност и благите услови на реакцијата „клик“. (Бакар-катализирана Huisgen 1,3-диполарна реакција на циклоадиција) во комбинација со леснотијата на синтеза на потребните неприродни амино киселини, овозможува лесна синтеза на пептиди споени со триазол. На пример, комбинација на Л- Може (εN3) и Д-Пра (Д-пропаргилаланин) супституирана на i и i+4 позициите може да се користи за генерирање на единечни пептиди споени со триазол.
Избрани цитати
Дизајн-правила за споени пептиди со ин виво активност и нивна примена на Mdm2/X антагонисти.
Иако захефтените α-спирални пептиди можат да се справат со предизвикувачки цели, нивното унапредување е попречено од лошото разбирање за нивно пропустливост на клетките додека се избегнуваат токсичности надвор од целта. Со синтетизирање >350 молекули, ги презентираме работните текови за идентификување на захефтените пептиди против Mdm2(X) со ин виво активност и без ефекти надвор од целта. Клучните сознанија вклучуваат јасна корелација помеѓу липофилноста и пропустливоста, отстранување на позитивниот полнеж за да се избегнат токсичности надвор од целта, разумно поставување на анјонски остаток за подобрување на растворливоста/однесувањето, оптимизација на должината/спиралата на C-терминалот за подобрување на потенцијата, и оптимизација на типот/бројот на главни производи за да се избегне полифармакологија. Работниот тек апликација дава пептиди со >292x подобрена моќ на пролиферација на клетките и нема ефекти на размножување на клетките надвор од целта ( > 3800x на целниот индекс). Примена на овие „правила за дизајн“ на посебен Mdm2(X) се подобрува пептидната серија ( > 150x) клеточната моќ и ги отстранува токсичностите кои не се цел. Наведениот работен тек треба да ги олесни терапевтските влијанија, особено за оние цели како што е Mdm2(X) кои имаат хидрофобни интерфејси и се таргетирани со спирален мотив.
Поврзани услуги за модификација на пептиди
пептидна гликозилација
пептидна гликозилација
Пептидната гликозилација е ковалентна модификација која потенцијално може да ги подобри физичко-хемиските својства на пептидите
Прочитај повеќепептидна фосфорилација
пептидна фосфорилација
Може да дојде до фосфорација на серин (С, Да се биде), Треонин (Т, Тр) и тирозин (Y, Тир) странични синџири со формирање на фосфоестерска врска
Прочитај повеќеСпоени пептиди
Споени пептиди
Воведување на две неприродни амино киселини кои содржат α-метил, α-алкенилни групи за време на синтеза во цврста фаза на пептидни синџири.
Прочитај повеќеЦикличен пептид
Цикличен пептид
Циклизирањето на пептидите ја подобрува конформациската стабилност на пептидите (во однос на нивните линеарни аналози) и е вообичаена стратегија во развојот на пептидите.
Прочитај повеќемодификација на пептиди
Долгогодишно искуство во модификација на пептиди, обезбедување на повеќе остварливи патишта за истражување на пептиди.
