Ontwerp- en NMR-onderzoeken van cyclische peptiden die zich richten op het N-terminale domein van het eiwittyrosinefosfatase YopH

We rapporteren over het ontwerp en de evaluatie van nieuwe cyclische peptiden die zich richten op het N-terminale domein van het eiwittyrosinefosfatase YopH van Yersinia. Cyclische peptiden zijn ontworpen op basis van een korte sequentie van het eiwit SKAP-HOM [VAN(pY)DDPF (pY = fosfotyrosine)], en ze bevatten allemaal het motief DEZXDPfK (waarbij Z een fosfotyrosine of een niet-hydrolyseerbare fosfotyrosine-mimetische stof is, X is een asparaginezuur of een leucine en f is een d-fenylalanine). Deze peptiden vertonen een ‘kop-tot-staart’-architectuur, maakt cyclisatie mogelijk door vorming van een amidebinding tussen de zijketens van het eerste asparaginezuur en de lysineresiduen. Er zijn onderzoeken naar chemische verschuivingsverstoringen uitgevoerd om de binding van deze peptiden aan het N-terminale domein van YopH te volgen. Peptiden die een fosfotyrosinegroep bevatten, vertonen bindingsaffiniteiten in het lage micromolaire bereik; vervanging van het fosfotyrosine door een van zijn niet-hydrolyseerbare derivaten vermindert dramatisch de bindingsaffiniteiten. Deze voorbereidende onderzoeken kunnen de weg vrijmaken voor de ontdekking van krachtigere en selectievere op peptiden gebaseerde liganden van het YopH N-terminale domein, die verder zouden kunnen worden onderzocht op hun vermogen om Yersiniae-infecties te remmen..