Ultragevoelige tumor-penetrerende nanosensoren van proteaseactiviteit

Het vermogen om kankerlaesies te identificeren met endogene biomarkers is momenteel beperkt tot tumoren met een diameter van ongeveer 1 cm. We hebben onlangs een exogeen toegediende tumor-penetrerende nanosensor gerapporteerd die werpt, als reactie op tumorspecifieke proteasen, peptidefragmenten die vervolgens in de urine kunnen worden gedetecteerd. Hier, wij rapporteren de optimalisatie, geïnformeerd door een farmacokinetisch wiskundig model, van de oppervlaktepresentatie van de peptidesubstraten om zowel de splitsing van protease op het doel te verbeteren als de splitsing buiten het doel te minimaliseren, en van de functionaliteit van de nanosensoren met tumor-penetrerende liganden die actieve transportroutes inschakelen om de activering in de micro-omgeving van de tumor te vergroten. De resulterende nanosensor onderscheidde laesies van minder dan 5 mm in menselijke epitheeltumoren en detecteerde knobbeltjes met een gemiddelde diameter kleiner dan 2 mm in een orthotopisch model van eierstokkanker. We demonstreren ook verbeterde receptor-afhankelijke specificiteit van signaalgeneratie in de urine in een immunocompetent model van colorectale levermetastasen, en in situ activering van de nanosensoren in microarrays van menselijke tumoren wanneer ze opnieuw worden ontworpen als fluorogene zymografiesondes.