PRMT5 C-terminale fosforylatie moduleert een 14-3-3/PDZ-interactieschakelaar*

PRMT5 is het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor de afzetting van het symmetrische dimethylarginine in zoogdiercellen. In een poging te begrijpen hoe PRMT5 wordt gereguleerd, we identificeerden een threoninefosforyleringsplaats binnen een C-terminaal staartmotief, waarop het Akt/serum het doelwit is- en door glucocorticoïden induceerbare kinasen. Terwijl we de functie van deze posttranslationele modificatie onderzoeken, we ontdekten toevallig dat de vrije C-terminale staart PDZ-domeinen bindt (wanneer het niet gefosforyleerd is) En 14-3-3 eiwitten (wanneer gefosforyleerd). In essentie, een fosforyleringsgebeurtenis binnen de laatste paar residuen van de C-terminale staart genereert een posttranslationele modificatie-afhankelijke PDZ/14-3-3-interactie-‘schakelaar’. Het C-terminale motief van PRMT5 is vereist voor plasmamembraanassociatie, en verlies van dit schakelvermogen is niet met het leven verenigbaar. Dit signaalverschijnsel werd onlangs gerapporteerd voor het HPV E6-oncoproteïne, maar is nog niet waargenomen voor zoogdiereiwitten. Onderzoek naar de prevalentie van PDZ/14-3-3-switching bij signaaltransductie, we hebben een microarray voor het eiwitdomein gebouwd die PDZ-domeinen herbergt en 14-3-3 eiwitten. We hebben deze microarray gebruikt om de C-terminale staarten van een kleine groep kandidaat-eiwitten te ondervragen en ERBB4 te identificeren, PGHS2, en IRK1 (evenals E6 en PRMT5) als conform deze signaleringsmodus, wat suggereert dat PDZ/14-3-3-switching een breed biologisch paradigma kan zijn.