Peptide-modificaties
Geniete peptiden
Wat zijn geniete peptiden?
Studies hebben aangetoond dat peptiden met een α-helixstructuur en rijk aan positieve lading celmembranen kunnen passeren. Echter, eenmaal gescheiden van het moederlichaam, het peptide kan zijn oorspronkelijke secundaire structuur niet behouden, en de conformationele instabiliteit leidt tot de verzwakking van de binding aan eiwitten, terwijl gewone lineaire peptiden het celmembraan niet kunnen passeren en gemakkelijk worden gehydrolyseerd. Na voortdurende pogingen, Verdine et al. ontwikkelde een nieuwe structuur van peptide, dit peptide wordt geniet peptide, het is een geheel uit koolstof bestaande steiger met een α-helixstructuur, volledig koolstofsteiger stabiliseert de α-helixstructuur, wat de interactie tussen peptidemoleculen en eiwitten versterkt, en geniet peptide kan het celmembraan passeren en is niet gemakkelijk te hydrolyseren, dat een hogere farmacologische activiteit heeft vergeleken met de eerdere geneesmiddelen met kleine moleculen en op eiwitten gebaseerde geneesmiddelen. hogere farmacologische activiteit dan eerdere geneesmiddelen met kleine moleculen en eiwitgeneesmiddelen.
Wetenschap van geniete peptiden
Het verschil tussen de synthese van geniete peptiden en gewone peptidesynthese ligt in de introductie van twee niet-natuurlijke aminozuren die α-methyl- en α-alkenylgroepen bevatten tijdens de vaste-fasesynthese van de peptideketen., en dan vindt de ontledingsreactie van het olefinische complex plaats tussen de twee niet-natuurlijke aminozuren om een geheel uit koolstof bestaande scaffold te vormen met een stabiele α-helixconformatie, en synthetiseer vervolgens het geniete peptide.
Geniete Peptide-chemie
De Grubbs-katalysator van de eerste generatie (links) met tricyclohexylfosfine (PCy3) liganden en apicaal gepositioneerde carbeenkoolstof is een relatief stabiel rutheniumcomplex dat wordt gebruikt voor olefine-metathese in peptiden. Daaropvolgende onderzoeken leidden tot het ontwerp van een thermisch stabielere Grubbs-katalysator van de tweede generatie (midden). Een 3e generatie katalysator, ook bekend als de Hoveyda-Grubbs-katalysator (rechts), vervangt de N-heterocyclische carbeenligand voor benzylideenliganden die een chelerende ortho-isopropoxygroep aan de benzeenring hebben.
Enkelvoudige geniete peptidereactie
Enkelvoudige geniete peptidereactie. De opname van twee alfa-4-n-pentenylalanine (S5) residuen in een peptidestreng maken metathese van ringsluiting mogelijk (d.w.z., Grubbs reactie) om één enkel geniet peptide te creëren. Wanneer n = 3 (d.w.z. met 3 aminozuren tussen de S5-residuen) het niettype staat bekend als een i, i + 4.
Configuraties met één nietje
Het hoge rendement en de milde omstandigheden van de “klik”-reactie (Door koper gekatalyseerde Huisgen 1,3-dipolaire cycloadditiereactie) gecombineerd met het gemak van de synthese van de noodzakelijke onnatuurlijke aminozuren, maakt een gemakkelijke synthese van met triazool geniete peptiden mogelijk. Bijvoorbeeld, een combinatie van L- Kan (εN3) en D-Pra (D-propargylalanine) gesubstitueerd op de i- en i+4-posities kunnen worden gebruikt voor het genereren van enkelvoudige triazool-gestapelde peptiden.
Uitgelichte citaten
Ontwerpregels voor geniete peptiden met in vivo activiteit en hun toepassing op Mdm2/X-antagonisten.
Hoewel geniete α-helixpeptiden uitdagende doelen kunnen aanpakken, hun vooruitgang wordt belemmerd door slechte inzichten om ze celdoorlatend te maken en tegelijkertijd off-target toxiciteiten te vermijden. Door te synthetiseren >350 moleculen, we presenteren workflows voor het identificeren van geniete peptiden tegen Mdm2(X) met in vivo activiteit en geen off-target effecten. Belangrijke inzichten omvatten een duidelijke correlatie tussen lipofiliteit en permeabiliteit, verwijdering van positieve lading om off-target toxiciteiten te voorkomen, oordeelkundige plaatsing van anionische resten om de oplosbaarheid/het gedrag te verbeteren, optimalisatie van de lengte/heliciteit van de C-terminal om de potentie te verbeteren, en optimalisatie van het type/nummer van de stapel om polyfarmacologie te vermijden. Workflow-applicatie geeft peptiden mee >292x Verbeterde celproliferatiepotentie en geen off-target celproliferatie-effecten ( > 3800x on-target-index). Toepassing van deze ‘ontwerpregels’ op een afzonderlijke Mdm2(X) peptidereeks verbetert ( > 150x) cellulaire potenties en verwijdert off-target toxiciteiten. De geschetste workflow zou therapeutische effecten moeten vergemakkelijken, vooral voor die doelstellingen zoals Mdm2(X) die hydrofobe grensvlakken hebben en gericht kunnen worden met een spiraalvormig motief.
Gerelateerde diensten voor peptidemodificatie
peptide glycosylatie
peptide glycosylatie
Peptideglycosylatie is een covalente modificatie die mogelijk de fysisch-chemische eigenschappen van peptiden kan verbeteren
Lees meerpeptide Fosforylatie
peptide Fosforylatie
Fosforalatie kan optreden op Serine (S, Zijn), Threonine (T, Thr) en Tyrosine (Y, Tyr) zijketens door vorming van fosfo-esterbindingen
Lees meerGeniete peptiden
Geniete peptiden
Introductie van twee onnatuurlijke aminozuren die α-methyl bevatten, a-alkenylgroepen tijdens vaste-fasesynthese van peptideketens.
Lees meerCyclisch peptide
Cyclisch peptide
Peptidecyclisatie verbetert de conformationele stabiliteit van peptiden (ten opzichte van hun lineaire analogen) en is een gebruikelijke strategie bij de ontwikkeling van peptiden.
Lees meerpeptide modificatie
Uitgebreide ervaring met peptidemodificatie, het bieden van meerdere haalbare wegen voor peptideonderzoek.
