PE-22-28 je sintetični analog spadin, v primerjavi z izvirnikom kaže večjo stabilnost in učinkovitost.
Izhaja iz raziskav na TREK-1 (KCNK2) kanal – član dvopornega kalijevega kanala (K2P) družina – uravnava številne fiziološke procese; nevronska razdražljivost je ena izmed bolj uveljavljenih, skupaj z zaznavanjem bolečine, depresija, in različne oblike nevroprotekcije.
Začetne študije vzpostavljene sortilin kot modulirajoči protein, ki vpliva na aktivnost TREK-1.
Nadaljnje poznejše raziskave so pojasnile, da se ta učinek pojavi prek sortilina, ki sprošča propeptid (PE) v krvni obtok, na koncu blokira prenos skozi kanal.
PE-22-28 sam je sintetični peptid, pridobljen s cepitvijo in kasnejšim spreminjanjem jedrnega aktivnega fragmenta tega propeptida.
Izjemna stabilnost je opažena nad spadinom, z aktivnostjo, ki se ohranja čez 23 ure.
Trenutno potekajo klinična preskušanja, vendar vse kaže na novo generacijo tarčnih zdravil za depresijo, kronična bolečina in s tem povezane nevrološke motnje.
Zaporedje
Gly-Val-Ser-Trp-Gly-Leu-Arg
Številka CAS
1801959-12-5
Molekularna formula
C35H55N11O9
Molekulska teža
773.8930
PE22-28 Sorodne raziskave
1.Terapevtski profil in selektivnost
Terapevtski učinek na depresijo je posebej boljši od vseh predhodno raziskanih antidepresivov, ki zavirajo TREK-1.; izrazito zatiranje vsaj enega sklopa depresivnih simptomov, ki se pojavijo v štirih dneh, stranski učinki so popolnoma odsotni.
Opaženi so tudi nevroprotektivni učinki, manjša področja možganskega infarkta in izboljšan (do neke mere nadomestljivo) nevronsko okolje sta dva merljiva rezultata.
Zaradi visoke selektivnosti je PE-22-28 skoraj popolna predloga za prihodnje terapevtike na osnovi TREK-1.
2.Antidepresivni učinki
Zaviranje kanalov TREK-1 (kot je navedeno zgoraj) je primarni mehanizem.
Depolarizacija nevronske membrane s povečano razdražljivostjo in posledično povečanjem sinaptična plastičnost, je tisto, kar obrne številne patološke značilnosti depresije.
Hitro skrajšanje časa nepremičnosti pri več živalskih modelih je dokazan indikator učinkovitosti.
TREK-1 izločene miši nadalje potrdite neposredno povezavo s kanalom in odvisnost od njega.
3.Analgetični učinki
Kronična bolečina je na splošno tesno povezana z nenormalno nevronsko ekscitacijo.
Kanali TREK-1 so močno izraženi na primarnih senzoričnih nevronih znotraj poti, ki prenašajo bolečino; dorzalnih koreninskih ganglijev (DRG) in hrbtni rog hrbtenjača, ki je odličen primer.
Njihova aktivacija služi kot oblika negativne regulacije bolečinskih signalov.
Disfunkcija ali znatno zaviranje teh kanalov vodi do čezmerne ekscitacije, značilne za različne poti bolečine – indukcija in kasnejše vzdrževanje kronične bolečine sta neposredni posledici tega.
PE-22-28 učinkovito modulira aktivnost napetostno odvisnih kalcijevih kanalčkov (VGCC) in v veliki meri NMDA receptorje, z depolarizacijo teh senzoričnih nevronov.
Preoblikovanje vzdražnosti celotnega povezanega nevronskega kroga, ponastavitev’ iz patološko hiper-razburjenega stanja je končni rezultat.
Klinična preskušanja so pokazala znatno zvišanje mehanskega in toplotnega praga bolečine (za vsaj stiskalne poškodbe vrste bolečine, išias je zgledna študija primera) skupaj z zmanjšano alodinijo in res hiperalgezija.
4.Nevroprotektivni učinki
Nedavno poročani nevroprotektivni učinki PE-22-28 še niso splošno sprejeti, vendar mehanizmi zapiranja ionskih kanalov kažejo na neko obliko zaščite med akutno fazo poškodbe živčnega sistema.
Dolgoročno, spodbujanje nevrotrofični faktor izražanje, različne signalne poti preživetja in zaviranje apoptoze naj bi bili del njegovega delovanja.
Natančne nevroprotektivne mehanizme je treba še v celoti opredeliti, vendar dokazi kažejo, da je PE-22-28 vsaj delno nevroprotektiven.
COA
HPLC
MS
