Design och NMR-studier av cykliska peptider inriktade på den N-terminala domänen av proteinet tyrosinfosfatas YopH

Vi rapporterar om design och utvärdering av nya cykliska peptider som riktar sig till den N-terminala domänen av proteinet tyrosinfosfatas YopH från Yersinia. Cykliska peptider har designats baserat på en kort sekvens från proteinet SKAP-HOM [AV(pY)DDPF (pY = fosfotyrosin)], och de innehåller alla motivet DEZXDPfK (där Z är en fosfotyrosin eller en icke-hydrolyserbar fosfotyrosinmimetikum, X är en asparaginsyra eller en leucin och f är en d-fenylalanin). Dessa peptider har en "head to tail"-arkitektur, möjliggör cyklisering genom bildning av en amidbindning mellan sidokedjorna av den första asparaginsyran och lysinresterna. Studier av kemiska skiftstörningar har utförts för att övervaka bindningen av dessa peptider till den N-terminala domänen av YopH. Peptider som innehåller en fosfotyrosindel uppvisar bindningsaffiniteter i det låga mikromolära området; substitution av fosfotyrosin med ett av dess icke-hydrolyserbara derivat minskar dramatiskt bindningsaffiniteterna. Dessa preliminära studier kan bana väg för upptäckten av mer potenta och selektiva peptidbaserade ligander av YopH N-terminala domänen som skulle kunna undersökas ytterligare för deras förmåga att hämma Yersiniae-infektioner.