Peptidmodifieringar
Häftade peptider
Vad är Häftade Peptider?
Studier har visat att peptider med α-spiralstruktur och rika på positiv laddning kan passera cellmembran. Dock, en gång separerad från moderkroppen, peptiden kan inte behålla sin ursprungliga sekundära struktur, och konformationsinstabiliteten leder till att dess bindning till proteiner försvagas, medan vanliga linjära peptider inte kan passera cellmembranet och lätt hydrolyseras. Efter kontinuerliga försök, Verdine et al. utvecklat en ny struktur av peptid, denna peptid kallas häftad peptid, det är en ställning helt i kol med α-spiralstruktur, ställningen helt i kol stabiliserar α-spiralstrukturen, som stärker interaktionen mellan peptidmolekyler och proteiner, och häftad peptid kan passera cellmembranet och är inte lätt att hydrolyseras, som har en högre farmakologisk aktivitet jämfört med de tidigare småmolekylära läkemedlen och proteinbaserade läkemedlen. högre farmakologisk aktivitet än tidigare småmolekylära läkemedel och proteinläkemedel.
Häftade peptider vetenskap
Skillnaden mellan syntesen av häftad peptid och vanlig peptidsyntes ligger i introduktionen av två icke-naturliga aminosyror som innehåller α-metyl- och α-alkenylgrupper under fastfassyntesen av peptidkedjan, och sedan sker sönderdelningsreaktionen av olefinkomplex mellan de två icke-naturliga aminosyrorna för att bilda en helt kolstruktur med stabil a-helixformad konformation, och syntetisera sedan den häftade peptiden.
Häftad peptidkemi
Första generationens Grubbs-katalysator (vänster) med tricyklohexylfosfin (PCy3) ligander och apikalt placerat karbenkol är ett relativt stabilt ruteniumkomplex som används för olefinmetates i peptider. Efterföljande undersökningar ledde till utformningen av en mer termiskt stabil Grubbs andra generationens katalysator (mitten). En 3:e generationens katalysator, även känd som Hoveyda-Grubbs-katalysatorn (rätt), ersätter den N-heterocykliska karbenliganden för bensylidenligander som har en kelatbildande orto-isopropoxigrupp fäst vid bensenringen.
Enkelhäftad peptidreaktion
Enkelhäftad peptidreaktion. Införlivandet av två alfa-4-n-pentenylalaniner (S5) rester i en peptidsträng möjliggör ringslutningsmetates (dvs., Grubbs reaktion) för att skapa en enda häftad peptid. När n = 3 (dvs. med 3 aminosyror mellan S5-resterna) häftklammertypen är känd som en i, i + 4.
Konfigurationer för enkla klammer
Den höga effektiviteten och milda villkoren för "klick"-reaktion (Kopparkatalyserad Huisgen 1,3-dipolär cykloadditionsreaktion) kombinerat med enkel syntes av de nödvändiga onaturliga aminosyrorna, möjliggör enkel syntes av triazolhäftade peptider. Till exempel, en kombination av L- Burk (εN3) och D-Pra (D-propargylalanin) substituerad vid i- och i+4-positionerna kan användas för generering av enkla triazolhäftade peptider.
Utvalda citat
Designregler för häftade peptider med in vivo-aktivitet och deras tillämpning på Mdm2/X-antagonister.
Även om häftade a-spiralformade peptider kan adressera utmanande mål, deras framsteg hindras av dålig förståelse för att göra dem cellpermeabla samtidigt som man undviker toxicitet utanför målet. Genom att syntetisera >350 molekyler, vi presenterar arbetsflöden för att identifiera häftade peptider mot Mdm2(X) med in vivo-aktivitet och inga effekter utanför målet. Viktiga insikter inkluderar en tydlig korrelation mellan lipofilicitet och permeabilitet, avlägsnande av positiv laddning för att undvika toxicitet utanför målet, förnuftig placering av anjoniska rester för att förbättra lösligheten/beteendet, optimering av C-terminal längd/helicitet för att öka styrkan, och optimering av stapeltyp/nummer för att undvika polyfarmakologi. Arbetsflödesapplikation ger peptider med >292x förbättrad cellprolifereringsstyrka och inga effekter på cellproliferation utanför målet ( > 3800x på målindex). Tillämpning av dessa "designregler" på en distinkt Mdm2(X) peptidserien förbättras ( > 150x) cellulära styrkor och tar bort toxiciteter utanför målet. Det skisserade arbetsflödet bör underlätta terapeutiska effekter, speciellt för sådana mål som Mdm2(X) som har hydrofoba gränssnitt och är målbara med ett spiralformat motiv.
Relaterade peptidmodifieringstjänster
peptidglykosylering
peptidglykosylering
Peptidglykosylering är en kovalent modifiering som potentiellt kan förbättra de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos peptider
Läs merpeptidfosforylering
peptidfosforylering
Fosforering kan förekomma på Serine (S, Att vara), Treonin (T, Thr) och tyrosin (Y, Tyr) sidokedjor genom fosfoesterbindningsbildning
Läs merHäftade peptider
Häftade peptider
Införande av två onaturliga aminosyror innehållande α-metyl, a-alkenylgrupper under fastfassyntes av peptidkedjor.
Läs merCyklisk peptid
Cyklisk peptid
Peptidcyklisering förbättrar konformationsstabiliteten hos peptider (i förhållande till deras linjära analoger) och är en vanlig strategi inom peptidutveckling.
Läs merpeptidmodifiering
Lång erfarenhet av peptidmodifiering, tillhandahåller flera livskraftiga vägar för peptidforskning.
