PRMT5 C-terminal fosforylering modulerar en 14-3-3/PDZ interaktionsswitch*

PRMT5 är det primära enzymet som ansvarar för avsättningen av det symmetriska dimetylargininet i däggdjursceller. I ett försök att förstå hur PRMT5 regleras, vi identifierade ett treonin-fosforyleringsställe inom ett C-terminalt svansmotiv, som riktas mot av Akt/serum- och glukokortikoid-inducerbara kinaser. Medan man undersöker funktionen av denna posttranslationella modifiering, vi upptäckte utan tvekan att dess fria C-terminala svans binder PDZ-domäner (när den är ofosforylerad) och 14-3-3 proteiner (när det är fosforylerat). I allt väsentligt, en fosforyleringshändelse inom de sista resterna av den C-terminala svansen genererar en posttranslationell modifikationsberoende PDZ/14-3-3-interaktions-switch. Det C-terminala motivet av PRMT5 krävs för plasmamembranassociation, och förlust av denna omkopplingskapacitet är inte förenlig med livet. Detta signaleringsfenomen rapporterades nyligen för HPV E6-onkoproteinet men har ännu inte observerats för däggdjursproteiner. För att undersöka förekomsten av PDZ/14-3-3-växling i signaltransduktion, vi byggde en proteindomänmikroarray som hyser PDZ-domäner och 14-3-3 proteiner. Vi har använt denna mikroarray för att förhöra de C-terminala svansarna av en liten grupp av kandidatproteiner och identifierat ERBB4, PGHS2, och IRK1 (samt E6 och PRMT5) som överensstämmer med detta signaleringsläge, vilket tyder på att PDZ/14-3-3-växling kan vara ett brett biologiskt paradigm.