Ultrakänsliga tumörpenetrerande nanosensorer för proteasaktivitet

Förmågan att identifiera cancerskador med endogena biomarkörer är för närvarande begränsad till tumörer ~1 cm i diameter. Vi rapporterade nyligen om en exogent administrerad tumörpenetrerande nanosensor som fäller, som svar på tumörspecifika proteaser, peptidfragment som sedan kan detekteras i urinen. Här, vi rapporterar optimeringen, informeras av en farmakokinetisk matematisk modell, av ytpresentationen av peptidsubstraten för att både förbättra proteasklyvningen på målet och minimera klyvningen utanför målet, och av funktionaliseringen av nanosensorerna med tumörpenetrerande ligander som engagerar aktiva trafikvägar för att öka aktiveringen i tumörmikromiljön. Den resulterande nanosensorn urskiljde sub-5 mm lesioner i humana epiteltumörer och upptäckte knölar med mediandiametrar mindre än 2 mm i en ortotopisk modell av äggstockscancer. Vi visar också förbättrad receptorberoende specificitet för signalgenerering i urinen i en immunokompetent modell av kolorektala levermetastaser, och in situ-aktivering av nanosensorerna i mänskliga tumörmikroarrayer när de omarbetas som fluorogena zymografisonder.