Design og NMR undersøgelser af cykliske peptider rettet mod det N-terminale domæne af proteinet tyrosinphosphatase YopH

Vi rapporterer om design og evaluering af nye cykliske peptider rettet mod det N-terminale domæne af proteinet tyrosin phosphatase YopH fra Yersinia. Cykliske peptider er blevet designet baseret på en kort sekvens fra proteinet SKAP-HOM [AF(pY)DDPF (pY = phosphotyrosin)], og de indeholder alle motivet DEZXDPfK (hvor Z er et phosphotyrosin eller et ikke-hydrolyserbart phosphotyrosin-mimetikum, X er en asparaginsyre eller en leucin, og f er en d-phenylalanin). Disse peptider præsenterer en 'head to tail'-arkitektur, muliggør ringslutning gennem dannelse af en amidbinding mellem sidekæderne af den første asparaginsyre og lysinresterne. Kemiske skift forstyrrelsesundersøgelser er blevet udført for at overvåge bindingen af ​​disse peptider til det N-terminale domæne af YopH. Peptider, der indeholder en phosphotyrosin-del, udviser bindingsaffiniteter i det lave mikromolære område; substitution af phosphotyrosin med et af dets ikke-hydrolyserbare derivater reducerer dramatisk bindingsaffiniteterne. Disse foreløbige undersøgelser kan bane vejen for opdagelsen af ​​mere potente og selektive peptidbaserede ligander af YopH N-terminale domæne, som kunne undersøges yderligere for deres evne til at hæmme Yersiniae infektioner.