PRMT5 C-terminal phosphorylering modulerer en 14-3-3/PDZ interaktionsswitch*

PRMT5 er det primære enzym, der er ansvarligt for aflejringen af ​​det symmetriske dimethylarginin i pattedyrsceller. I et forsøg på at forstå, hvordan PRMT5 er reguleret, vi identificerede et threonin-phosphoryleringssted i et C-terminalt halemotiv, som er målrettet af Akt/serum- og glukokortikoid-inducerbare kinaser. Mens vi undersøger funktionen af ​​denne posttranslationelle modifikation, vi opdagede serendipitalt, at dens frie C-terminale hale binder PDZ-domæner (når den ikke er fosforyleret) og 14-3-3 proteiner (når fosforyleret). I det væsentlige, en phosphoryleringshændelse inden for de sidste par rester af den C-terminale hale genererer en posttranslationel modifikationsafhængig PDZ/14-3-3 interaktions-"switch". Det C-terminale motiv af PRMT5 er påkrævet for plasmamembranassociering, og tab af denne koblingskapacitet er ikke foreneligt med livet. Dette signalfænomen blev for nylig rapporteret for HPV E6 oncoproteinet, men er endnu ikke blevet observeret for pattedyrsproteiner. At undersøge forekomsten af ​​PDZ/14-3-3-skift i signaltransduktion, vi byggede et protein domæne mikroarray, der huser PDZ domæner og 14-3-3 proteiner. Vi har brugt denne mikroarray til at udspørge de C-terminale haler af en lille gruppe af kandidatproteiner og identificeret ERBB4, PGHS2, og IRK1 (samt E6 og PRMT5) som i overensstemmelse med denne signaleringstilstand, tyder på, at PDZ/14-3-3-skift kan være et bredt biologisk paradigme.