Peptidmodifikationer
Hæftede peptider
Hvad er hæftede peptider?
Undersøgelser har vist, at peptider med α-spiralstruktur og rig på positiv ladning kan krydse cellemembraner. Imidlertid, en gang adskilt fra moderorganet, peptidet kan ikke bevare sin oprindelige sekundære struktur, og den konformationelle ustabilitet fører til svækkelse af dets binding til proteiner, hvorimod almindelige lineære peptider ikke kan krydse cellemembranen og let hydrolyseres. Efter vedvarende forsøg, Verdine et al. udviklet en ny struktur af peptid, dette peptid kaldes hæftet peptid, det er et kulstofstillads med α-spiralstruktur, hel-carbon stillads stabiliserer den α-spiralformede struktur, som styrker samspillet mellem peptidmolekyler og proteiner, og hæftet peptid kan krydse cellemembranen og er ikke let at blive hydrolyseret, som har en højere farmakologisk aktivitet sammenlignet med de tidligere småmolekylære lægemidler og proteinbaserede lægemidler. højere farmakologisk aktivitet end tidligere lægemidler med små molekyler og proteinlægemidler.
Hæftede peptider videnskab
Forskellen mellem syntesen af hæftet peptid og almindelig peptidsyntese ligger i introduktionen af to ikke-naturlige aminosyrer indeholdende α-methyl- og α-alkenylgrupper under fastfasesyntesen af peptidkæden, og derefter sker den olefiniske kompleks-nedbrydningsreaktion mellem de to ikke-naturlige aminosyrer til dannelse af et udelukkende kulstof-stillads med stabil α-spiralformet konformation, og syntetiser derefter det hæftede peptid.
Hæftet peptidkemi
Den første generation af Grubbs-katalysator (venstre) med tricyclohexylphosphin (PCy3) ligander og apikalt positioneret carbenkulstof er et relativt stabilt rutheniumkompleks, der bruges til olefinmetatese i peptider. Efterfølgende undersøgelser førte til designet af en mere termisk stabil Grubbs anden generations katalysator (midten). En 3. generations katalysator, også kendt som Hoveyda-Grubbs-katalysatoren (højre), erstatter den N-heterocykliske carbenligand for en benzylidenligand, der har en chelaterende ortho-isopropoxygruppe knyttet til benzenringen.
Enkelt hæftet peptidreaktion
Enkelt hæftet peptidreaktion. Inkorporering af to alfa-4-n-pentenylalaniner (S5) rester i en peptidstreng muliggør ringlukningsmetatese (dvs., Grubbs reaktion) at skabe et enkelt hæftet peptid. Når n = 3 (dvs. med 3 aminosyrer mellem S5-resterne) hæfteklammertypen er kendt som en i, jeg + 4.
Enkelthæftekonfigurationer
Den høje effektivitet og milde betingelser for "klik"-reaktion (Kobberkatalyseret Huisgen 1,3-dipolær cycloadditionsreaktion) kombineret med let syntese af de nødvendige unaturlige aminosyrer, muliggør let syntese af triazol-hæftede peptider. F.eks, en kombination af L- Kan (εN3) og D-Pra (D-propargylalanin) substitueret i i- og i+4-positionerne kan anvendes til dannelse af enkelt triazol-hæftede peptider.
Udvalgte citater
Designregler for hæftede peptider med in vivo aktivitet og deres anvendelse på Mdm2/X-antagonister.
Selvom hæftede a-spiralformede peptider kan adressere udfordrende mål, deres fremgang hæmmes af dårlig forståelse for at gøre dem cellegennemtrængelige og samtidig undgå toksicitet uden for målet. Ved at syntetisere >350 molekyler, vi præsenterer arbejdsgange til at identificere hæftede peptider mod Mdm2(X) med in vivo aktivitet og ingen off-target effekter. Nøgleindsigter inkluderer en klar sammenhæng mellem lipofilicitet og permeabilitet, fjernelse af positiv ladning for at undgå toksicitet uden for målet, velovervejet anionisk restplacering for at øge opløselighed/adfærd, optimering af C-terminal længde/helicitet for at øge styrken, og optimering af hæftetype/nummer for at undgå polyfarmakologi. Workflow applikation giver peptider med >292x forbedret celleproliferationsstyrke og ingen off-target celleproliferation effekter ( > 3800x on-target indeks). Anvendelse af disse 'designregler' på en særskilt Mdm2(X) peptidserien forbedres ( > 150x) cellulære styrker og fjerner off-target toksiciteter. Den skitserede arbejdsgang bør lette terapeutiske virkninger, især for de mål som Mdm2(X) der har hydrofobe grænseflader og kan målrettes med et spiralformet motiv.
Relaterede peptidmodifikationstjenester
peptidglykosylering
peptidglykosylering
Peptidglykosylering er en kovalent modifikation, der potentielt kan forbedre de fysisk-kemiske egenskaber af peptider
Læs merepeptidfosforylering
peptidfosforylering
Fosfordannelse kan forekomme på Serine (S, At være), Threonin (T, Thr) og tyrosin (Y, Tyr) sidekæder ved phosphoesterbindingsdannelse
Læs mereHæftede peptider
Hæftede peptider
Introduktion af to unaturlige aminosyrer indeholdende α-methyl, a-alkenylgrupper under fastfasesyntese af peptidkæder.
Læs mereCyklisk peptid
Cyklisk peptid
Peptidcyklisering øger peptidernes konformationelle stabilitet (i forhold til deres lineære analoger) og er en fælles strategi i peptidudvikling.
Læs merepeptidmodifikation
Stor erfaring med peptidmodifikation, giver flere levedygtige veje til peptidforskning.
