Το πεπτίδιο P21 είναι ένα εξαιρετικά εκλεκτικό συνθετικός πεπτίδιο ένωση με υψηλή διαπερατότητα εγκεφαλικού φραγμού. Προέρχεται από εκτεταμένη έρευνα για ακτινωτός νευροτροφικός παράγοντας (CNTF), Το ίδιο το CNTF είναι ένα φυσικό φαινόμενο κυτοκίνη μέσα στους νευρώνες; ένα πολυλειτουργικό νευροτροφικός παράγοντας.
Οι επιστήμονες ανακάλυψαν, ωστόσο, ότι η φυσική δομή CNTF είναι πολύπλοκη; δυσκολία διέλευσης του αιματοεγκεφαλικός φραγμός, ανοσογονικότητα κινδύνους, και ο πολύ σύντομος χρόνος ημιζωής παρουσιάζουν σημαντικές προκλήσεις για την κλινική έρευνα.
Η ανάλυση περικοπής και τα επακόλουθα επαναληπτικά πειράματα οδήγησαν στην ταυτοποίηση ενός θραύσματος πυρήνα, Ac-DGGL-NH2. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι αυτό το θραύσμα διατηρεί σε μεγάλο βαθμό την αρχική νευροτροφική δραστηριότητα, αλλά όλες οι περαιτέρω θεραπευτικές δυνατότητες ήταν και παραμένουν περιορισμένες.
Τα κύρια εμπόδια είναι η κακή διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και η σχεδόν πλήρης ταχεία αποικοδόμηση από τις πρωτεάσες του πλάσματος; πολύ χαμηλά βιοδιαθεσιμότητα in vivo είναι το τελικό αποτέλεσμα.
Για την αντιμετώπιση αυτών των ζητημάτων μια εξαιρετικά λιπόφιλη τρικυκλική δομή – ο αδαμαντάνης ήμισυ – εισήχθη. Αυτή η τροποποίηση ενίσχυσε με επιτυχία τη διαπερατότητα του P21, στερικό εμπόδιο παρέχοντας τουλάχιστον μερική προστασία του αμινοτελικού άκρου του πεπτιδίου από πρωτεάση επίθεση.
Βελτιωμένο μεταβολική σταθερότητα και ακολούθησε σημαντικά παρατεταμένο χρόνο ημιζωής ως άμεσο αποτέλεσμα.
Ολικός, Ένα μοναδικό και καλά καθορισμένο σύνολο νευρολογικών και συμπεριφορικών επιδράσεων επιτυγχάνεται μέσω του σχεδιασμού του P21.
Αλληλουχία
Ac–asp-gly-gly-leu-adamantane-NH2
Αριθμός CAS
/
Μοριακός Τύπος
C27H41N5O9
Μοριακό βάρος
579.65
Έρευνα που σχετίζεται με το πεπτίδιο P21
1.Βιολογικές Λειτουργίες CNTF
Πέρα από την προώθηση της επιβίωσης των κινητικών νευρώνων, διεγείροντας διάφορες μορφές σύνθεσης νευροδιαβιβαστών, διεγείροντας την ανάπτυξη νευρωνικού άξονα, και προστατεύοντας τόσο τους νευρώνες όσο και τα υποστηρικτικά τους κύτταρα από διεγερτοτοξικότητα και ορισμένων τύπων φλεγμονωδών βλαβών, Το CNTF ενεργοποιεί συγκεκριμένες οδούς σηματοδότησης στον υποθάλαμο – Η αύξηση του κορεσμού είναι ένα από τα πιο καλά τεκμηριωμένα αποτελέσματα.
2.Κλινική Αποτελεσματικότητα και Νευροπροστατευτικές Ιδιότητες
Κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι το P21 έχει αξιοσημείωτα ανώτερη φαρμακολογική δράση σε σύγκριση με το CNTF. Νευρογένεση του ιππόκαμπου, όλες οι μορφές του συναπτική πλαστικότητα, Η μαθησιακή ικανότητα και μια ποικιλία γνωστικών διαταραχών επηρεάζονται θετικά.
Νευροπροστατευτικά αποτελέσματα (ισχαιμία/επαναιμάτωση, νευροφλεγμονή και οξειδωτικό στρες) φαίνονται επίσης, και ρυθμίζεται, από P21.
3.Προαγωγή της νευρογένεσης και ενίσχυση της συναπτικής πλαστικότητας
Το P21 δημιουργεί ένα ευνοϊκό μικροπεριβάλλον για τον πολλαπλασιασμό, διάκριση, και επιβίωση νέων νευρώνων.
Διαμόρφωση συγκεκριμένων μονοπατιών σηματοδότησης – ΠΩΣ/ΣΤΑΤ όντας πρωτογενής, με κάποια στοιχεία για MAPK/ERK – είναι υπεύθυνη για αυτό το αποτέλεσμα.
Αύξηση της συναπτικής πλαστικότητας μέσω ανεπαίσθητων αλλαγών στη «δύναμη».’ των νευρωνικών συνδέσεων είναι ένας άλλος βασικός μηχανισμός; Η ικανότητα μάθησης συνδέεται άμεσα με αυτή τη διαδικασία.
Τα μοντέλα ζώων παρουσιάζουν σημαντικές βελτιώσεις σε Μακροχρόνια ενίσχυση (LTP) μέσα στα κύτταρα του ιππόκαμπου, Ως αποτέλεσμα, η μάθηση που εξαρτάται από τον ιππόκαμπο και οι διάφορες μορφές μνήμης βελτιώνονται.
Το θεμελιώδες γνωστικό απόθεμα και η ολική πλαστικότητα του εγκεφάλου ενισχύονται έτσι από το P21.
4.Νευροπροστατευτική Λειτουργία
Η ανοδική ρύθμιση των ενδοκυτταρικών αντιοξειδωτικών αμυντικών δικτύων είναι ένα καλά τεκμηριωμένο αποτέλεσμα.
Σταθεροποίηση της μιτοχονδριακής λειτουργίας, αναστολή ορισμένων αποπτωτικών οδών, και καταστολή (υπέρμετρος) Η νευροφλεγμονή συμβάλλει σε μια προστατευτική κατάσταση.
Προσομοιωμένος πειραματικός νευρωνικός θάνατος – τύπου ισχαιμίας-υποξίας, ή πιο πρόσφατα η νόσος του Αλτσχάιμερ που μιμείται τις τοξίνες – μπορεί να ανασταλεί αποτελεσματικά από το P21.
Η διατήρηση τουλάχιστον μερικής ακεραιότητας των νευρωνικών κυττάρων είναι το τελικό σημείο αυτής της γραμμής προστασίας; Μέσα από αυτό διερευνώνται νέοι θεραπευτικοί δρόμοι για αληθινές νευροεκφυλιστικές ασθένειες.
5.Ρύθμιση Ενεργειακού Μεταβολισμού και Όρεξης
Οι αρχικές κλινικές μελέτες του CNTF αποκάλυψαν ισχυρά αποτελέσματα απώλειας βάρους.
Το P21 διατηρεί το τμήμα πυρήνα που είναι υπεύθυνο για αυτό. Οι κλινικές δοκιμές επιβεβαιώνουν την επιμονή του αποτελέσματος.
Η οδός λεπτίνης-STAT3 (υποθαλάμου) είναι το επίκεντρο της έρευνας; τα σήματα κορεσμού ενισχύονται.
Η απώλεια βάρους από την P21 είναι και αποτελεσματική και, σημαντικά, διατήρηση των μυών.
Η ευαισθησία στην ινσουλίνη βελτιώνεται επίσης, ωθώντας το P21 περαιτέρω σε μια δυνητικά ιδανική θεραπεία για την παχυσαρκία και τον σχετικό νευροεκφυλισμό.
COA
HPLC
MS
