PNC-27 on erittäin kohdennettu syövän vastainen peptidi.
Se estää kasvaimen suppressoriproteiinin välistä sitoutumista p53 ja sen negatiivinen säädin HDM-2.
HDM-2, an E3 ubikvitiiniligaasi, edistää ubikvitiinivälitteistä hajoamista sitoutuessaan p53:een.
Syöpäsolut siten välttävät siihen liittyvän kasvun eston ja normaalit apoptoosi syklit.
PNC-27 jäljittelee p53-proteiinin ydinsegmenttiä (aminohapot 12-26) itse, mieluiten sitova tämän HDM-2:n kanssa.
Erityisesti, PNC-27:ssä on ainutlaatuinen segmentti runsaasti emäksiset aminohapot, auttamalla sitä aivan toivottua tunkeutumista solukalvoihin.
Järjestys
H-Pro-Pro-Leu-Ser-Gln-Glu-Thr-Phe-Ser-Asp-Leu-Trp-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Trp-Lys-Met-Arg-Arg-Asn-Gln-Phe-Trp-Val-Lys-Val-Gln-OH-Arg-Gly
CAS-numero
1159861-00-3
Molekyylikaava
C188H293N53O44S
Molekyylipaino
4031.7990
PNC-27:n tutkimus
1.Toimintamekanismi ja kalvon häiriö
Tämän sitoutumisen vapauttaminen mahdollistaa p53-proteiinin aktiivisuuden täydellisen palautumisen; seuraa erilaisten syöpäsolujen aktiivisuuden kattava säätely geneettisellä tasolla, kaikenlaisen taudin etenemisen tukahduttaminen on lopputulos.
Sitten p53:n vapautuminen estää syöpäsolujen muodostumista, suora apoptoosi on yksi loppuvaikutuksista.
Myöhemmät tutkimukset keskittyivät PNC-27:n sisäiseen mekanismiin, joka estää syöpäsoluja soluissa.
Tutkimus paljasti syöpäsolun plasmakalvon suoran häiriön – nopea, aiheuttaa lähes peruuttamattoman kuoleman, hyvin vähäisiä tai ei lainkaan jäännösvaikutuksia normaaleihin soluihin.
Sitoutuminen HDM-2:een johtaa PNC-27 (ainakin osittain) muuttaa muotoaan.
Oligomerointi ja huokosten muodostumisen uskotaan olevan viimeinen vaihe tässä prosessissa.
2.Erityinen sidonta
PNC-27:n erittäin spesifinen ja korkeaaffiniteetinen HDM-2:n tunnistus tekee tästä peptidistä niin tehokkaan.
P53-aktiivisuuden vapautuminen on koko mekanismin ensisijainen ja keskeinen tavoite.
3.Tappaa valikoivasti syöpäsoluja
PNC sitoutuu spesifisesti epänormaalisti ekspressoituvaan HDM-2:een syöpäsoluissa, laukaisee osmoottisen epätasapainon ja sitä seuraavan kalvon hajoamisen.
Tämä johtaa lopulta solujen turvotukseen; suora syöpäsolukuolema saavutetaan peruuttamattomalla tavalla, nopea mekanismi.
Erityisesti, normaalit solukalvot ilmentävät vain pieniä määriä tätä HDM-2:ta, joten terveet solut eivät vaikuta.
Itse solukalvon fyysinen hajoaminen mahdollistaa tämän suoran tappamisen – p53-välitteiseen solunsisäiseen apoptoosin signalointiin perustuvat reitit ovat täysin erillisiä tästä prosessista.
Riippumatta syöpäsolun p53-geenin tilasta (villityyppinen, mutatoitunut, tai muuten inaktivoitu), niin kauan kuin havaittavissa oleva HDM-2:n ilmentyminen tapahtuu kalvolla, PNC-27 poistaa sen tehokkaasti.
Syöpäsolujen tehokas kohdentaminen on mahdollista, jopa ne, jotka ovat kehittäneet resistenssin sekä perinteiselle kemoterapialle että erilaisille sädehoidon muodoille; p53:n toimintahäiriö on pääasiallinen syy tällaiseen vastustuskykyyn.
Tämä ainutlaatuinen vaikutusmekanismi avaa siten uuden terapeuttisen strategian hoidolle vastustuskykyisille kasvaimille.
COA
HPLC
MS
