Sedmelanotidi (tuotemerkki Imcivree®) on syklinen oktapeptidijohdannainen ja seuraavan sukupolven tehokas ja selektiivinen melanokortiini-4-reseptori agonisti. Melanokortiini-4-reseptori on olennainen osa keskushermostoa energian homeostaasi säätelyverkosto.
Setmelanotide on vaikutukseltaan samanlainen kuin endogeeninen ihmisen melanokortiinit (kuten α-melanosyyttejä stimuloiva hormoni, a-MSH), mutta se on kehitetty huomattavasti tehokkaammaksi, selektiivinen ja metabolisesti stabiili kuin luonnollinen ligandi.
Se näyttää erittäin alhaiselta EC50 (puolet suurimmasta tehokkaasta pitoisuudesta) sekä ihmisen että rotan MC4R-0,27 nM ja 0.28 nM vastaavasti, heijastaen siten sen suurta reseptoriaktivointitehoa.
Setmelanotidi aktivoi solunsisäisen leiri signalointia stimuloimalla aivojen eri osissa olevia melanokortiini-4-reseptoreita, mukaan lukien hypotalamus, ja siksi säätelee ruokahalua, energiankulutus ja autonominen hermostotoiminta, mukaan lukien verenpaineen säätelyn modulointi stimuloimalla hermosolujen preganglionisia hermosoluja sympaattinen hermosto.
Erinomaisten reseptorisitoutumisominaisuuksiensa ansiosta, se toimii arvokkaana työkaluna MC4R:n tutkimuksissa-lisäproteiineja (esim., MRAP2) vuorovaikutusta.
Kliinisissä olosuhteissa, Setmelanotidi on onnistuneesti muunnettu terapeuttiseksi lääkkeeksi, joka keskittyy harvinaisten geneettisten liikalihavuusoireyhtymien hoitoon, jotka johtuvat leptiini-melanokortiini-reitin vioista.
Se myös kumoaa lääkkeiden aiheuttaman painonnousun (esim., risperidoni), sillä on tulehdusta estäviä vaikutuksia astrosyytit, ja se voi toimia synergistisesti metabolisten interventioiden, kuten kalorirajoitus— Kaikki tämä osoittaa korkean tieteellisen arvonsa ja mahdollisen käyttökelpoisuuden muilla tutkimusaloilla (kuten liikalihavuus, metabolinen oireyhtymä ja neuroendokriiniset häiriöt).
Järjestys
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-His-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Disulfidisilta:Cys2-Cys8)
CAS-numero
920014-72-8
Molekyylikaava
C49H68N18O9S₂
Molekyylipaino
694.91
Setmelanotidin tutkimus
1.MC4R Pathway ja Setmelanotide MOA
MC4R on a G-proteiiniin kytketty reseptori (GPCR) joka ilmentyy pääasiassa keskushermostossa, varsinkin muutamissa hypotalamuksen ytimissä.
Nämä alueet edustavat keskeisiä kohtia aineenvaihdunnan vihjeiden havaitsemiseksi ja ruokintakäyttäytymisen ja energiatasapainon hallinnassa.
Fysiologisissa olosuhteissa, tämä MC4R-reitti osallistuu ruokahalun estoon ja energiankulutuksen stimulointiin.
Tätä reittiä stimuloi normaalisti α-melanosyyttejä stimuloiva hormoni (a-MSH, a POMC johdannainen) POMC-neuronien tuottamat kaareva ydin.
MC4R:n aktivointi α-MSH:lla indusoi sarjan alavirran signaaleja, jotka tukahduttavat ruokahalua ja aterian nauttimista.
Mutta jos POMC-geenissä on mutaatioita, jotka estävät α-MSH-synteesin, MC4R pysyy "inaktiivisena", koska endogeeniset ligandit eivät aktivoi sitä.
Tämä signaalihäiriö johtaa patologiseen, hallitsematon ruokahalu ja sitä seuraava sairaalloinen liikalihavuus.
MC4R-reitin lääkkeiden löytäminen oli tunnetusti vaikeaa ennen Setmelanotidea.
Varhaiset ei-selektiiviset MC4R-agonistit saivat aikaan sietämättömiä haittavaikutuksia, kuten ihon pigmentaatiota ja seksuaalisia toimintahäiriöitä stimuloimalla samanaikaisesti muita melanokortiinireseptorit (eli, MC1R, MC3R, ja MC5R).
Setmelanotiden kehitystavoite oli selkeä: saavuttaa korkea selektiivisyys MC4R:lle sen vaikutusten optimoimiseksi sekä ruokahalun vähentämisessä että lisääntyneessä energiankulutuksessa ja minimoimaan sivuvaikutuksia, jotka liittyvät kohteen ulkopuoliseen sitoutumiseen.
Eksogeenisen MC4R-agonistin Setmelanotiden luontainen ydinmekanismi on toimia α-MSH:n korvikkeena, stimuloi suoraan MC4R:ää patofysiologian korjaamiseksi ylävirtaan ja tämän energiatasapainon kriittisen signaalin palauttamiseksi.
Setmelanotidin molekyyli- ja soluvaikutukset muuttuvat lopulta syvällisiksi systeemisiksi fysiologisina vasteina.
Stimuloimalla MC4R-hermosoluja tärkeissä paikoissa koko aivoissa, kuten hypotalamuksen PVN, Setmelanotide pystyy:
Liikalihavuus ja harvinaiset geneettiset lihavuusoireyhtymät -tutkimukset: Setmelanotidi on olennainen työkalu MC4R-reitin toiminnan tutkimisessa.
Huomattavammin, sen on osoitettu olevan tehokas hoidettaessa harvinaisia geneettisiä lihavuuden muotoja, jotka johtuvat POMC:n puutteesta, LEPR tai PCSK1 ja kääntää vakava varhain alkava liikalihavuus MC4R-reitin mutaatioista.
Setmelanotidi palauttaa energiatasapainon toiminnan aktivoimalla MC4R-reitin, johtaa huomattavaan painonpudotukseen, vähentynyt nälkä, ja aineenvaihdunnan parametrien paraneminen.
2.Tulehdustoiminnan säätely
Setmelanotidin astrosyyteissä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että sillä on erityinen anti-inflammatorinen tehtävä.
Pro-inflammatorisessa sytokiini (TNF-a/IFN-y)-aktivoidut astrosyytit, Setmelanotidi voi dramaattisesti tukahduttaa NF-κB-signalointireitin aktivoitumisen ja vähentää tulehdusta edistävien aineiden eritystä kemokiinit (kuten CCL2 ja CXCL10).
Tulehduksen eston lisäksi, Setmelanotidi saa myös astrosyytit erittämään sytokiinejä IL-6 ja IL-11 joka voi edistää makrofagien polarisaatio tulehduksia estäväksi fenotyypiksi (M2 tyyppiä).
3.Energiakulujen lisääminen
Sen lisäksi, että se vähentää suoraan ruuan saantia (kulutus), Setmelanotidi lisää myös lepoenergian kulutusta (REE).
Se on kuin kehon aineenvaihdunnan kytkimen kääntämistä päälle, mahdollistaen sen polttaman kaloreita jopa levossa kuin harjoittelisi.
Setmelanotide lisäsi huomattavasti perusaineenvaihduntanopeus (BMR) ja aktiivinen energiankulutus (AEA) , mikä johtaa nopeaan painonpudotukseen lihavilla hiirimalleilla (esim., Magel2-nolla-oireyhtymän malli).
Hengitysosamäärä (RER) vähenee eläimillä hoidon jälkeen, mikä osoittaa, että keho siirtyy hiilihydraateista rasvan hapettumiseen, välttämätön maksan ja varastoituneiden rasvojen tyhjentämiseksi.
Lepoenergian kulutus (REE) kasvoi 6.4% Setmelanotidin kanssa faasin III tutkimuksessa terveillä lihavilla henkilöillä, suhteellisen lyhyen hoidon aikana 72 tuntia (111 kcal/24 h).
Tämä tarkoittaa, että potilaan keho polttaa ylimääräisiä kaloreita, ilman muutoksia ruokavalioon.
4.Parempi aineenvaihduntaterveys
Setmelanotidi ei vain aiheuttanut painonpudotusta, vaan se osoitti myös liikalihavuuteen liittyvien aineenvaihduntasairauksien kääntymisen, mukaan lukien maksan steatoosi ja insuliiniresistenssi.
Setmelanotidihoito ei ainoastaan pudonnut painoa, mutta myös pienentynyt maksan rasvapitoisuus, ja maksavaurioita.
Tämä ei ole vain painonpudotuksen vaikutus, vaan se parantaa maksan toimintaa.
Samanaikaisesti, potilaiden paastoinsuliinitasot laskivat huomattavasti insuliiniresistenssin parantuessa, heijastaa glukoosiaineenvaihdunnan parantuneen tilan.
Kun rasvamassa väheni, seerumin tasot leptin myös putosi.
Tämän uskotaan yleisesti olevan osoitus paremmasta aineenvaihdunnan terveydestä – koska liian korkeat leptiinitasot osoittavat usein liikalihavuutta ja insuliiniresistenssiä.
COA
HPLC
MS
