Laratsotidi, suullinen pieni, synteettinen peptidi ja selektiivinen antagonisti zonuliini eroaa muista lääkkeistä, koska tämä yhdiste ei sitoudu mihinkään reseptoriin sellaisenaan.
Se toimii an adjuvantti rooli (peräisin kirjallisuudesta ja henkilökohtaisesta viestinnästä) normalisoimalla toimimaton suolistoeste, joka on havaittu ainakin vuonna keliakia.
Laratsotidi estää gluteenivälitteisen tiiviin liitoskohdan avautumisen ja on houkutteleva ei-ruokavaliohoito alle 1-vuotiaille CD-potilaille GFD.
Laratsotidi on osoittanut lupaavaa tehoa kliinisessä kehityksessä vaiheen IIb tutkimuksissa, erityisesti kroonisten oireiden vuoksi.
Sen lisäksi, että se on ensisijaisesti tarkoitettu ruoansulatuskanavan sairauksiin, alustavat in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet Laratsotidin antiviraalisen vaikutuksen varicella-zoster -virus (VZV), mikä johtaa mahdollisiin uusiin sovelluksiin tartuntataudeissa.
Lääkkeiden alalla, Laratsotidi on merkittävä oraalinen peptiditerapeuttinen saavutus.
Perinteisten peptidilääkkeiden oraalinen imeytyminen on osoitettu huonoksi, koska GI-entsyymit hajottavat niitä.
Tämä uusi formulaatio mahdollistaa sen, että se toimii paikallisesti suoliston kohteissa minimaalisella systeemisellä imeytymisellä, mikä vähentää mahdollisia systeemisiä sivuvaikutuksia.
Järjestys
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
CAS-numero
258818-34-7
Molekyylikaava
C32H55N9O10
Molekyylipaino
725.83
Laratsotidin tutkimus
1.Kohteen tunnistaminen ja lääkesuunnittelu
Zonulin, proteiini, joka säätelee ohutsuolen (JA) parasellulaarinen läpäisevyys palautuvassa ja indusoitavissa muoti löydettiin.
Vaikka toimintatapa Laratsotide on analoginen AT-1001:n kanssa–toisin sanoen, estämään zonuliinin sitoutumista reseptoriinsa ja tämän kautta estämään lisääntynyttä suoliston läpäisevyyttä heikentämällä zonuliinia tiukat risteykset-, sitä testattiin ensimmäisenä TJ-modulaattorina ihmisillä.
Kuitenkin, johtuen sen erillisestä aminohapposekvenssistä ja asetaattisuolaformulaatiosta (Laratsotidiasetaatti, CAS-nro 881851-50-9), Laratsotidi [Ac-KPFSLSQ(Cys)] osoittaa erinomaisen stabiilisuuden ja paikallisen biologisen hyötyosuuden suolistossa.
2.Suolistoesteen toiminnan modulaatio
Laratsotidilla on syvällinen tieteellinen arvo uutena ja dynaamisena lähestymistapana suoliston esteen toiminnan spesifiseen modulointiin.
Sen vaikutus tapahtuu pääasiassa sen kautta, että se on zonuliinin rakenteellinen analogi, kilpailevat zonuliinin kanssa sitoutumisesta luminaalisen pinnan reseptoreihin enterosyytit.
Tämä johtaa solunsisäisen aktivaation estämiseen myosiinin kevytketjukinaasi (MLCK), sytoskeletaalin uudelleenorganisointi ja tiiviiden liitosproteiinien purkaminen mukaan lukien SE-1.
Tällä molekyylimekanismilla laratsotidi varmistaa tiiviiden liitoskohtien esteen ja estää ei-toivotun siirtymisen makromolekyylit esim., gliadiini.
3.Keliakian hoito
Keliakia (CD) on autoimmuuninen enteropatia, Altistumisesta gluteeniin geneettisesti alttiille henkilöille, ja se vaikuttaa noin 1% maailman väestöstä.
Tällä hetkellä, gluteenittoman ruokavalion noudattaminen on ainoa todistettu hoitomuoto.
Kuitenkin, ruokavalion pitkäaikainen noudattaminen on vaikeaa; tiukka ristikontaktin välttäminen voi olla vaikea saavuttaa ja oireet jatkuvat monilla potilailla.
Sen ytimessä, Laratsotidin MOA keliakiassa on selektiivinen zonuliinin aiheuttaman TJ:n avautumisen esto.
Keliakissa, vasteena deamidoiduille gliadiinipeptideille, enterosyytti CXCR3 sitoutuu, mikä johtaa zonuliinin vapautumiseen.
Vapaa zonuliini on sitten vuorovaikutuksessa epiteelikerroksen reseptorinsa kanssa, laukaisee solunsisäisiä signalointireittejä, jotka johtavat myosiinin kevytketjun fosforylaatioon.
Tämä johtaa tiukan liitoksen proteiinien uudelleensijoittumiseen (kuten ZO-1, okludiini ja claudins) ja sytoskeleton uudelleenjärjestely, mikä lisää suolen läpäisevyyttä.
Laratsotidi on kilpaileva oktapeptidiantagonisti, sitoutuu kilpailevasti ja palautuvasti zonuliinireseptoreihin epiteelisolujen luminaalisella pinnalla, estää siten tämän kaskadisignalointiprosessin, ja ylläpitää esteen homeostaasia.
Mukana merkittävä vaiheen IIb kliininen tutkimus 342 potilailla, joiden oireet jatkuvat GFD:n yhteydessä.
Annos 0.5 mg kolme kertaa vuorokaudessa osoittautui tehokkaaksi ja lumelääkettä paremmaksi ruoansulatuskanavan oireiden vähentämisessä hyväksyttävällä turvallisuus- ja siedettävyysprofiililla ennen lisätutkimuksia.
4.Antiviraaliset ominaisuudet
Lukuun ottamatta sen käyttöä suolistossa tulehdus, Laratsotidilla on huomattava in vitro antiviraalinen teho VZV:tä vastaan.
Tämä löytö laajentaa sen terapeuttista potentiaalia ja osoittaa, että erilaiset vaikutusmekanismit voivat olla toimivia.
In vitro -todisteet viittaavat siihen, että Laratsotide estää VZV OKA:n replikaatiota ja 07-1 rasittaa kanssa EC50 / 44.14 μM ja 59.06 μM, vastaavasti.
Tämä aktiivisuustaso on kohtalainen viruslääkkeille.
Kuitenkin, koska Laratsotiden vaikutus on paikallinen suhteellisen suurella terapeuttinen ikkuna, tämä lisää merkittävää arvoa kliinisen kehityksen kannalta.
Erityisesti, the sytotoksisuus tämän aineen isäntäsoluissa (Veron solut) osoittanut a CC₅₀ arvosta 82.5 μM, tarjoaa TI-suhteeksi ~1,4–1,9.
Tämä viittaa vaatimattomaan mutta oletettavasti hyväksyttävään turvallisuustekijään antiviraalisilla pitoisuuksilla, jotka ovat tehokkaita.
COA
HPLC
MS
