PNC-27 er et stærkt målrettet anti-cancer peptid.
Det hæmmer bindingen mellem tumorsuppressorproteinet s53 og dens negative regulator HDM-2.
HDM-2, en E3 ubiquitin ligase, fremmer ubiquitin-medieret nedbrydning ved binding til p53.
Kræftceller undgår dermed den tilhørende væksthæmning og normal apoptose cyklusser.
PNC-27 efterligner kernesegmentet af p53-proteinet (aminosyrer 12-26) sig selv, bindes fortrinsvis med denne HDM-2.
Især, PNC-27 har et unikt segment rigt på basiske aminosyrer, medvirker til den alt for ønskede penetration af cellemembraner.
Sekvens
H-Pro-Pro-Leu-Ser-Gln-Glu-Thr-Phe-Ser-Asp-Leu-Trp-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Trp-Lys-Met-Arg-Arg-Asn-Gln-Phe-Trp-Val-Lys-Val-Glyn-OH
CAS nummer
1159861-00-3
Molekylær formel
C188H293N53O44S
Molekylvægt
4031.7990
Forskning af PNC-27
1.Virkningsmekanisme og membranafbrydelse
Frigivelse af denne binding muliggør fuld genoprettelse af p53-proteinaktivitet; Der følger en omfattende regulering af forskellige kræftcelleaktivitet på et genetisk niveau, undertrykkelse af alle former for sygdomsprogression er slutresultatet.
Frigivelsen af p53 hæmmer derefter kræftcelledannelse, direkte apoptose er en af sluteffekterne.
Efterfølgende undersøgelser fokuserede på den interne mekanisme af PNC-27, der hæmmer kræftceller i celler.
Forskning afslørede direkte forstyrrelse af kræftcellens plasmamembran – hurtig, nær irreversibel død induceres, med meget minimal eller ingen resterende virkning på normale celler.
Binding til HDM-2-ledninger PNC-27 (i hvert fald delvist) at ændre konformation.
Oligomerisering og poredannelse menes at være det sidste trin i denne proces.
2.Specifik binding
Den meget specifikke og højaffinitetsgenkendelse af HDM-2 af PNC-27 er det, der gør dette peptid så effektivt.
Frigivelse af p53-aktivitet er det primære og centrale mål for hele mekanismen.
3.Dræber selektivt kræftceller
PNC binder specifikt til unormalt udtrykt HDM-2 på cancerceller, udløser osmotisk ubalance og efterfølgende membranopløsning.
Dette fører i sidste ende til cellehævelse; direkte kræftcelledød opnås gennem en irreversibel, hurtig mekanisme.
Især, normale cellemembraner udtrykker kun spormængder af denne HDM-2, så raske celler ikke påvirkes.
Den fysiske forstyrrelse af selve cellemembranen er det, der muliggør dette direkte drab – veje, der er afhængige af p53-medieret intracellulær apoptose-signalering, er fuldstændig adskilt fra denne proces.
Uanset tilstanden af kræftcellens p53-gen (vildtype, muteret, eller på anden måde inaktiveret), så længe der sker påviselig HDM-2-ekspression på membranen, PNC-27 vil effektivt eliminere det.
Effektiv målretning af kræftceller er mulig, selv dem, der har udviklet resistens over for både konventionel kemoterapi og forskellige former for strålebehandling; p53 dysfunktion er en væsentlig årsag til sådan resistens.
En ny terapeutisk strategi for behandlingsresistente tumorer bliver således åbnet op af denne unikke virkningsmekanisme.
COA
HPLC
MS
