Quy tắc thiết kế cho các peptide được ghim có hoạt tính in vivo và ứng dụng của chúng đối với chất đối kháng Mdm2/X.

Mặc dù các peptide xoắn α được ghim có thể giải quyết các mục tiêu đầy thách thức, sự tiến bộ của chúng bị cản trở bởi sự hiểu biết kém về việc làm cho chúng có khả năng thẩm thấu vào tế bào đồng thời tránh được các độc tính ngoài mục tiêu. Bằng cách tổng hợp >350 phân tử, chúng tôi trình bày quy trình công việc để xác định các peptide được ghim chống lại Mdm2(X) với hoạt động in vivo và không có tác dụng ngoài mục tiêu. Những hiểu biết sâu sắc chính bao gồm mối tương quan rõ ràng giữa tính ưa mỡ và tính thấm, loại bỏ điện tích dương để tránh độc tính ngoài mục tiêu, vị trí dư lượng anion hợp lý để tăng cường khả năng hòa tan/hành vi, tối ưu hóa độ dài/độ tự lực của đầu C để tăng cường hiệu lực, và tối ưu hóa loại/số lượng ghim để tránh dùng nhiều loại kim bấm. Ứng dụng quy trình làm việc cung cấp peptide với >292x cải thiện khả năng tăng sinh tế bào và không có tác dụng tăng sinh tế bào ngoài mục tiêu ( > Chỉ số mục tiêu 3800x). Application of these ‘design rules’ to a distinct Mdm2(X) peptide series improves ( > 150x) cellular potencies and removes off-target toxicities. The outlined workflow should facilitate therapeutic impacts, especially for those targets such as Mdm2(X) that have hydrophobic interfaces and are targetable with a helical motif.