أدت الأبحاث الكبيرة في آليات الشيخوخة الخلوية إلى تطوير FOXO4-DRI, مركب حال للشيخوخة يُعرف أيضًا باسم الببتيد المانع لتكنولوجيا المعلومات. يُظهر هذا الببتيد النشط بيولوجيًا خصائص واعدة مضادة للشيخوخة.
في الخلايا الهرمة, على سبيل المثال, يرتبط FOXO4 بـ ص53, تشكيل مجمع يعرف باسم المجاميع FOXO4-p53. يعمل هذا المركب كمثبط لل موت الخلايا المبرمج البدء. بالتالي, هذا التفاعل يمتد عمر الشيخوخة الخلوية ويؤدي إلى تراكمها مع مرور الوقت.
بشكل ملحوظ, FOXO4-DRI لا يستهدف FOXO1 مباشرة, فوكسو3, أو البروتينات p53. بدلاً من, يتفاعل بشكل خاص مع موقع ربط FOXO4 داخل مجمع FOXO4-p53. هذا التفاعل يعزز تفكك المجمع, الإصدارات ص53, وبالتالي إعادة تنشيط موت الخلايا المبرمج الناجم عن p53, كل ذلك مع تجنيب الخلايا الطبيعية الآثار الجانبية.
توضح العديد من التقارير الفعالية القوية لـ FOXO4-DRI في قتل الخلايا الهرمة بشكل انتقائي. بالإضافة إلى, تشير الدراسات إلى أن FOXO4-DRI يعكس التدهور الفسيولوجي المرتبط بالعمر: فهو يزيد من القدرة على التحمل البدني والأداء الحركي, يعيد وظائف الكلى ونمو الشعر, وبالتالي يبطئ تسوس الأنسجة المرتبطة بالعمر. على سبيل المثال, تظهر نماذج الفأرة المسنة هذه الفوائد بوضوح. بالإضافة إلى ذلك, يقلل FOXO4-DRI التهاب مزمن وتلف الأنسجة في البيئة المكروية بعد العلاج الكيميائي, وبالتالي تحسين نوعية الحياة وتعزيز الصحة على المدى الطويل لدى مرضى السرطان.
تسلسل
H-D-Leu-D-Thr-D-Leu-D-Arg-D-Lys-D-Glu-D-Pro-D-Ala-D-Ser-D-Glu-D-Ile-D- علاء-د-جلن-د-سر-د-إيل-د-لو-د-غلو-د-علاء-د-تير-د-سر-د-جلن-د-آسن-د-جلي- D-Trp-D-Ala-D-Asn-D-Arg-D-Arg-D-Ser-D-Gly-D-Gly-D-Lys-D-Arg-D-Pro-D-Pr o-D-Pro-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Gln-D-Arg-D-Arg-D-Lys-D-Lys-D-Arg-D-Gly-OH
رقم كاس
2460055-10-9
الصيغة الجزيئية
C228H388N86O64
الوزن الجزيئي
5358.05
بحث عن فوائد Foxo4-dri
1.الحث الانتقائي ل موت الخلايا المبرمج للخلايا الهرمة
تتضمن الآلية الأساسية لـ FOXO4-DRI التحفيز المحدد لموت الخلايا المبرمج في الخلايا الهرمة. هنا, يعمل p53 كعامل تنشيط للجينات المؤيدة للاستماتة, تحفيز موت الخلايا المبرمج. لكن, في ظل الظروف الفسيولوجية الطبيعية, يقوم مجمع FOXO4-p53 بقمع وظيفة موت الخلايا المبرمج.
من خلال التنافس على ربط p53, يعطل FOXO4-DRI تفاعل FOXO4-p53. يبدأ هذا الاضطراب مسار موت الخلايا المبرمج الداخلي على وجه التحديد في الخلايا الهرمة.
في الفئران المسنين, أدى العلاج باستخدام FOXO4-DRI إلى إعادة نمو الشعر مقارنة بالفئران في منتصف العمر وتحسين الأداء الحركي بشكل ملحوظ.
2.جودة الحياة لمرضى السرطان
يستكشف الباحثون FOXO4-DRI كدواء مساعد محتمل لتحسين نوعية الحياة لمرضى السرطان بعد العلاج الكيميائي. بينما تؤثر العديد من العوامل المضادة للسرطان الخلايا السرطانية, كما أنها تسبب إصابة غير محددة للخلايا الطبيعية, زيادة عبء الشيخوخة الناجمة عن العلاج(تيس).
تثبت الدراسات الموسعة أن FOXO4-DRI يمكنه القضاء بكفاءة على كل من الخلايا الهرمة العفوية والمستحثة بالعلاج., تحسين العلاج الكيميائي الناجم عن متلازمة الضعف. على سبيل المثال, أظهرت دراسة في الخلية تحسنًا في التعافي والبقاء على قيد الحياة في الفئران المعالجة بالعلاج الكيميائي. تسلط هذه النتائج الضوء على الإمكانات العلاجية المساعدة القوية لـ FOXO4-DRI في علاج الأورام.
3.تحسين أمراض أمراض الكبد
في ناش(التهاب الكبد الدهني غير الكحولي) مرضى, خلايا شيخوخة تتراكم في الكبد وتفرز جزيئات مؤيدة للالتهابات ومؤيدة للتليف عن طريق النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (ساسب), قيادة تطور المرض. وجدت الدراسات التي استخدمت نموذج NASH للماوس أن FOXO4-DRI قضى على هذه الخلايا الكبدية الهرمة, قمع إنتاج SASP من مصدره.
4.علاج الفئران بالبليوميسين الذي يسببه التليف الرئوي
يؤدي FOXO4-DRI إلى الاستبعاد النووي الانتقائي لـ p53 وتفكك مجمع FOXO4-p53. في نماذج الفئران التي يسببها البليوميسين, انخفض العلاج باستخدام FOXO4-DRI مستويات الكولاجين, النوع الأول, ألفا 1 (Col1a1) و α-SMA في أنسجة الرئة. يشير هذا التخفيض إلى انخفاض إنتاج المصفوفة خارج الخلية وتثبيطها الأرومة الليفية العضلية التنشيط.
على الرغم من أن الدراسة لم توضح بشكل كامل المسار الدقيق لتفاعل FOXO4-DRI مع p53, لقد أثبت بوضوح تثبيط فعال للتليف, تسليط الضوء على استراتيجية علاجية محتملة ل التليف الرئوي مجهول السبب (الفريق الحكومي الدولي).
5.التخفيف المرتبط بالعمر قصور الغدد التناسلية (نقص هرمون التستوستيرون)
قصور الغدد التناسلية المتأخر عند الذكور هو خلل وظيفي مرتبط بالشيخوخة يضعف خلايا ايديغ القديمة. يمكن أن يؤدي مسح هذه الخلايا الهرمة إلى تجديد وظيفة الأنسجة. تشير الدراسات إلى أن FOXO4-DRI يعمل بشكل خاص على الخصية البشرية خلايا لايديغ. أدى إعطاؤه للفئران المسنة إلى تحسين البيئة الدقيقة للخصية, منع نقص هرمون التستوستيرون المرتبط بالعمر. أ 2021 ذكرت الدراسة زيادة كبيرة في مستويات هرمون التستوستيرون في الدم لدى الفئران المسنة المعالجة.
تتضمن الآلية المقترحة قمعًا محددًا للتوطين النووي p53 وتفكك مجمع FOXO4-p53, مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا الهرمة. تشير هذه النتائج إلى وسيلة علاجية محتملة لعلاج انخفاض هرمون التستوستيرون المرتبط بالعمر.
شهادة توثيق البرامج
HPLC
آنسة
