لارازوتيد

بحث عن لارازوتيد

1.تحديد الهدف وتصميم الأدوية

زونولين, البروتين الذي ينظم معوية صغيرة (و) نفاذية الخلايا في عكسها و محفز تم اكتشاف الموضة.

حتى لو طريقة العمل لارازوتيد مشابه لذلك AT-1001–وهذا يعني, حصار ربط الزونولين بمستقبله ومن خلال هذا منع زيادة نفاذية الأمعاء عن طريق تخفيف الزونولين من تقاطعات ضيقة-, تم اختباره كأول مُعدِّل TJ في البشر.

لكن, بسبب تسلسل الأحماض الأمينية المتميز وتركيبة ملح الأسيتات (خلات لارازوتيد, رقم سجل المستخلصات الكيميائية 881851-50-9), لارازوتيد [التيار المتردد-KPFSLSQ(سيس)] يُظهر ثباتًا فائقًا وتوافرًا حيويًا محليًا في القناة الهضمية.

2.تعديل وظيفة الحاجز المعوي

يتمتع لارازوتيد بقيمة علمية عميقة باعتباره نهجًا جديدًا وديناميكيًا للتعديل المحدد لوظيفة الحاجز المعوي.

يتم ممارسة تأثيره بشكل رئيسي من خلال كونه نظيرًا بنيويًا للزونولين, يتنافس مع الزونولين في الارتباط بالمستقبلات الموجودة على السطح اللمعي الخلايا المعوية.

وهذا يؤدي إلى تثبيط التنشيط داخل الخلايا كيناز الميوسين ذو السلسلة الخفيفة (MLCK), إعادة تنظيم الهيكل الخلوي وتفكيك بروتينات الوصلات الضيقة بما في ذلك SE-1.

من خلال هذه الآلية الجزيئية، يؤمن لارازوتيد سلامة حاجز الوصلات الضيقة ويمنع النقل غير المرغوب فيه للوصلات الضيقة. جزيئات كبيرة على سبيل المثال, جليادين.

3.إدارة مرض الاضطرابات الهضمية

مرض الاضطرابات الهضمية (قرص مضغوط) هو اعتلال الأمعاء المناعي الذاتي, بدأ بسبب التعرض للغلوتين لدى الأفراد المستعدين وراثيا, ويؤثر على حوالي 1% من سكان العالم.

في الوقت الحالي, الالتزام بنظام غذائي خال من الغلوتين هو العلاج الوحيد المثبت.

لكن, من الصعب الالتزام بالنظام الغذائي على المدى الطويل; قد يكون من الصعب تحقيق التجنب الصارم للاتصال المتبادل وتستمر الأعراض لدى العديد من المرضى.

في جوهرها, إن MOA للارازوتيد في مرض الاضطرابات الهضمية هو تثبيط انتقائي لفتح TJ الناجم عن الزونولين.

في مرض الاضطرابات الهضمية, ردا على الببتيدات جليادين deamidated, خلية معوية CXCR3 يؤدي إلى إطلاق الزونولين.

ثم يتفاعل الزونولين الحر مع مستقبله الموجود على الطبقة الظهارية, تحفيز مسارات الإشارات داخل الخلايا التي تؤدي إلى فسفرة سلسلة الميوسين الخفيفة.

يؤدي هذا إلى إعادة تحديد موضع بروتينات الوصلات الضيقة (مثل زو-1, إكلودين و كلودين) و الهيكل الخلوي إعادة ترتيب مع ما يترتب على ذلك من تعزيز نفاذية الأمعاء.

لارازوتيد هو مضاد ثماني الببتيد تنافسي, يرتبط بشكل تنافسي وعكس بمستقبلات الزونولين على السطح اللمعي للخلايا الظهارية, وبالتالي منع عملية الإشارات المتتالية هذه, ويحافظ على توازن الحاجز.

تم تضمين تجربة سريرية بارزة في المرحلة IIb 342 المرضى الذين يعانون من استمرار الأعراض في وضع GFD.

جرعة من 0.5 تبين أن ملغ ثلاث مرات يوميًا فعال ومتفوق على العلاج الوهمي من حيث الحد من أعراض الجهاز الهضمي مع ملف تعريف مقبول للسلامة والتحمل قبل إجراء مزيد من الدراسة..

4.خصائص مضادة للفيروسات

وبصرف النظر عن تطبيقه في الأمعاء اشتعال, أظهر لارازوتيد فعالية مضادة للفيروسات في المختبر ضد فيروس VZV.

يوسع هذا الاكتشاف إمكاناته العلاجية ويشير إلى أن آليات العمل المتنوعة قد تكون فعالة.

تشير الأدلة المختبرية إلى أن لارازوتيد يثبط تكاثر VZV OKA و 07-1 سلالات مع إي سي₅₀ ل 44.14 ميكرومتر و 59.06 ميكرومتر, على التوالى.

هذا المستوى من النشاط معتدل بالنسبة للعامل المضاد للفيروسات.

لكن, حيث أن نشاط لارازوتيد موضعي بنسبة كبيرة نسبياً النافذة العلاجية, وهذا يضيف إلى قيمة كبيرة في التطوير السريري.

بشكل ملحوظ, ال السمية الخلوية هذا العامل في الخلايا المضيفة (خلايا فيرو) أظهر أ نسخة₅₀ قيمة 82.5 ميكرومتر, توفير نسبة TI ~ 1.4-1.9.

ويشير هذا إلى وجود عامل أمان متواضع، ولكن من المفترض أن يكون مقبولاً، عند التركيزات المضادة للفيروسات، والتي تكون فعالة.