سيميلانوتيد (الاسم التجاري Imcivree®) هو مشتق أوكتاببتيد دوري والجيل القادم قوي وانتقائي مستقبل الميلانوكورتين-4 ناهض. يعد مستقبل الميلانوكورتين -4 جزءًا لا يتجزأ من الجهاز العصبي المركزي توازن الطاقة شبكة التنظيم.
Setmelanotide مشابه في العمل ل داخلية بشر الميلانوكورتينات (مثل الهرمون المحفز للخلايا الصباغية ألفا, α-MSH), ولكن تم تطويره ليكون أكثر فعالية إلى حد كبير, انتقائية ومستقرة أيضيًا من الطبيعية يجند.
يظهر منخفضًا جدًا EC50 (نصف التركيزات الفعالة القصوى) لكل من الإنسان والفئران MC4R – 0.27 نانومتر و 0.28 نانومتر على التوالي, مما يعكس فاعلية تنشيط المستقبلات العالية.
Setmelanotide ينشط داخل الخلايا مخيم إرسال الإشارات من خلال تحفيز مستقبلات الميلانوكورتين 4 الموجودة في أجزاء مختلفة من الدماغ, بما في ذلك تحت المهاد, وبالتالي ينظم الشهية, إنفاق الطاقة والنشاط العصبي اللاإرادي بما في ذلك تعديل التحكم في ضغط الدم عن طريق تحفيز الخلايا العصبية السابقة للعقدة الجهاز العصبي الودي.
بسبب خصائصه المتفوقة في ربط المستقبلات, إنه بمثابة أداة قيمة لدراسات MC4R-البروتينات الملحقة (على سبيل المثال, MRAP2) تفاعل.
في الإعدادات السريرية, تمت ترجمة عقار سيتيميلانوتيد بنجاح إلى دواء علاجي يركز على علاج متلازمات السمنة الوراثية النادرة المستمدة من عيوب في مسار اللبتين-الميلانوكورتين..
كما أنه يعكس زيادة الوزن الناجمة عن المخدرات (على سبيل المثال, ريسبيريدون), له تأثيرات مضادة للالتهابات في الخلايا النجمية, وقد يعمل بشكل تآزري مع التدخلات الأيضية مثل تقييد السعرات الحرارية- وكل ذلك يدل على قيمته العلمية العالية وإمكانية تطبيقه في مجالات بحثية أخرى (مثل السمنة, متلازمة التمثيل الغذائي و اضطرابات الغدد الصم العصبية).
تسلسل
التيار المتردد-الأرجنتين-Cys-{د-علاء}-له-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (جسر ثاني كبريتيد:Cys2-Cys8)
رقم كاس
920014-72-8
الصيغة الجزيئية
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
الوزن الجزيئي
694.91
بحث عن سيتميلانوتيد
1.مسار MC4R ووزارة الزراعة لـ Setmelanotide
MC4R هو مستقبلات البروتين G المقترنة (GPCR) والتي يتم التعبير عنها بشكل رئيسي في الجهاز العصبي المركزي, ولا سيما في عدد قليل من نوى منطقة ما تحت المهاد.
تمثل هذه المناطق المواقع الأساسية لاستشعار الإشارات الأيضية والتحكم في سلوك التغذية وتوازن الطاقة.
في الظروف الفسيولوجية, يشارك مسار MC4R هذا في تثبيط الشهية وتحفيز إنفاق الطاقة.
عادة ما يتم تحفيز هذا المسار بواسطة الهرمون المحفز للخلايا الصباغية ألفا (α-MSH, أ بومك المشتق) التي تنتجها الخلايا العصبية POMC في نواة مقوسة.
يؤدي تنشيط MC4R بواسطة α-MSH إلى سلسلة من الإشارات النهائية التي تمنع الشهية وتناول الوجبات.
لكن إذا كانت هناك طفرات في جين POMC تمنع تخليق α-MSH, سيظل MC4R "غير نشط" لأنه لا يتلقى أي تنشيط بواسطة روابطه الداخلية.
يؤدي هذا الخلل في الإشارات إلى حدوث مرضية, الشهية غير المنضبطة والسمنة المرضية اللاحقة.
كان اكتشاف الأدوية لمسار MC4R صعبًا للغاية قبل عقار سيتميلانوتيد.
أثارت منبهات MC4R غير الانتقائية المبكرة تأثيرات ضائرة لا تطاق مثل تصبغ الجلد والعجز الجنسي عن طريق تحفيز الآخرين بشكل متزامن. مستقبلات الميلانوكورتين (أي., MC1R, MC3R, وMC5R).
كان الهدف التنموي لـ Setmelanotide واضحًا ومباشرًا: لتحقيق انتقائية عالية لـ MC4R لتحسين تأثيراته في كل من قمع الشهية وزيادة إنفاق الطاقة وتقليل الآثار الجانبية المرتبطة بالارتباط غير المستهدف.
الآلية الأساسية الكامنة في ناهض MC4R الخارجي Setmelanotide هي العمل كبديل لـ α-MSH, تحفيز MC4R مباشرة من أجل تصحيح الفيزيولوجيا المرضية في المراحل الأولية واستعادة هذه الإشارة المهمة لتوازن الطاقة.
تترجم التأثيرات الجزيئية والخلوية للسيتميلانوتيد في النهاية إلى استجابات فسيولوجية جهازية عميقة.
عن طريق تحفيز الخلايا العصبية MC4R في مواقع مهمة في جميع أنحاء الدماغ مثل منطقة ما تحت المهاد PVN, سيتميلانوتيد قادر على ذلك:
دراسات السمنة ومتلازمات السمنة الوراثية النادرة: يعد Setmelanotide أداة أساسية في دراسة وظيفة مسار MC4R.
وبشكل أكثر وضوحا, لقد ثبت أنه فعال في علاج الأشكال الجينية النادرة من السمنة بسبب نقص POMC, الجذام أو PCSK1 وعكس السمنة الخطيرة المبكرة الناتجة عن الطفرات في مسار MC4R.
يعمل Setmelanotide على استعادة وظيفة تنظيم توازن الطاقة عن طريق تنشيط مسار MC4R, مما يؤدي إلى فقدان الوزن بشكل كبير, انخفاض الجوع, وتحسين المعلمات الأيضية.
2.تنظيم وظيفة الالتهاب
أظهرت الدراسات التي أجريت على السيتميلانوتيد في الخلايا النجمية أنه يؤدي وظيفة خاصة مضادة للالتهابات.
في الموالية للالتهابات السيتوكين (TNF-α/الإنترفيرون-γ)– الخلايا النجمية المنشطة, يمكن للسيتميلانوتيد أن يثبط بشكل كبير تنشيط مسار إشارات NF-κB ويقلل إفراز المواد المسببة للالتهابات. كيموكينات (مثل CCL2 و CXCL10).
وبصرف النظر عن تثبيط الالتهاب, كما يحث السيتميلانوتيد الخلايا النجمية على إفراز السيتوكينات إيل-6 و إيل-11 التي يمكن أن تعزز استقطاب البلاعم إلى النمط الظاهري المضاد للالتهابات (نوع M2).
3.تعزيز إنفاق الطاقة
بالإضافة إلى التقليل المباشر من تناول الطعام (استهلاك), يزيد Setmelanotide أيضًا من استهلاك الطاقة أثناء الراحة (REE).
إنه مثل التقليب على مفتاح التمثيل الغذائي في الجسم, مما يمكنها من حرق السعرات الحرارية حتى أثناء الراحة كما لو كنت تمارس الرياضة.
أنتج Setmelanotide زيادة كبيرة في معدل الأيض الأساسي (معدل الأيض الأساسي) ونفقات الطاقة النشطة (AEA) , مما يؤدي إلى انخفاض سريع في الوزن في نماذج الفئران السمينة (على سبيل المثال, نموذج متلازمة Magel2-null).
الحاصل التنفسي (RER) انخفاض في الحيوانات بعد العلاج, مما يدل على أن الجسم يتحول من الكربوهيدرات إلى أكسدة الدهون, ضروري لاستنزاف الكبد والدهون المخزنة.
يستريح إنفاق الطاقة (REE) تم زيادتها بواسطة 6.4% مع Setmelanotide في دراسة المرحلة الثالثة على الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة, خلال فترة علاج قصيرة نسبيا 72 ساعات (111 سعر حراري/24 ساعة).
وهذا يعني أن جسم المريض يحرق سعرات حرارية إضافية, دون أي تغييرات في النظام الغذائي.
4.تحسين الصحة الأيضية
لم يتسبب السيتميلانوتيد في فقدان الوزن فحسب، بل أظهر أيضًا عكسًا للأمراض الأيضية المرتبطة بالسمنة, بما في ذلك تنكس دهني الكبد و مقاومة الأنسولين.
علاج Setmelanotide ليس فقط انخفاض الوزن, ولكن أيضًا تقليل محتوى الدهون في الكبد, وتلف الكبد.
وهذا ليس مجرد تأثير لفقدان الوزن ولكنه تحسين مباشر لوظائف الكبد.
بالتزامن, انخفضت مستويات الأنسولين أثناء الصيام لدى المرضى بشكل ملحوظ مع تحسن مقاومة الأنسولين, مما يعكس تحسن حالة استقلاب الجلوكوز.
عندما انخفضت كتلة الدهون, مستويات المصل ليبتين سقط أيضا.
ويعتقد عموما أن هذا مؤشر على صحة التمثيل الغذائي أفضل – نظرًا لأن مستويات الليبتين المرتفعة جدًا غالبًا ما تشير إلى السمنة ومقاومة الأنسولين.
شهادة توثيق البرامج
HPLC
آنسة
