Larazotid, ein orales kleines, synthetisches Peptid und ein selektiver Antagonist von Zonulin unterscheidet sich von anderen Arzneimitteln dadurch, dass diese Verbindung per se keinen Rezeptor bindet.
Es funktioniert in einem Adjuvans Rolle (abgeleitet aus der Literatur und persönlichen Mitteilungen) durch die Normalisierung einer gestörten Darmbarriere, die zumindest bei Zöliakie.
Larazotid verhindert die durch Gluten verursachte Öffnung der Tight Junction und ist eine attraktive nicht-diätetische Therapie für Zöliakie-Patienten unter einer Schwangerschaft GFD.
Larazotid hat in der klinischen Entwicklung in Phase-IIb-Studien eine vielversprechende Wirksamkeit gezeigt, insbesondere bei chronischen Symptomen.
Neben seiner primären Anwendung bei Magen-Darm-Erkrankungen, Vorläufige In-vitro-Studien haben eine antivirale Wirkung von Larazotid gezeigt Varizella-Zoster-Virus (VZV), Dies führt zu potenziellen neuen Anwendungen bei Infektionskrankheiten.
Im Bereich Pharma, Larazotid ist eine wichtige Errungenschaft der oralen Peptidtherapie.
Es hat sich gezeigt, dass die orale Absorption herkömmlicher Peptidarzneimittel schlecht ist, da sie durch gastrointestinale Enzyme abgebaut werden.
Diese neue Formulierung ermöglicht eine lokale Wirkung auf Darmziele mit minimaler systemischer Absorption, Dadurch werden mögliche systemische Nebenwirkungen reduziert.
Sequenz
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
CAS-Nummer
258818-34-7
Molekulare Formel
C32H55N9O10
Molekulargewicht
725.83
Forschung zu Larazotid
1.Zielidentifizierung und Arzneimitteldesign
Zonulin, das Protein, das reguliert Dünndarm (UND) parazelluläre Permeabilität in reversibler und induzierbar Mode wurde entdeckt.
Auch wenn die Wirkungsweise von Larazotide ist analog zu AT-1001–das heißt, eine Blockade der Bindung von Zonulin an seinen Rezeptor und dadurch eine Verhinderung einer erhöhten Darmpermeabilität durch Abschwächung von Zonulin enge Verbindungen-, Es wurde als erster TJ-Modulator am Menschen getestet.
Jedoch, aufgrund seiner ausgeprägten Aminosäuresequenz und Acetatsalzformulierung (Larazotidacetat, CAS-Nr 881851-50-9), Larazotid [Ac-KPFSLSQ(Cys)] weist eine überlegene Stabilität und lokale Bioverfügbarkeit im Darm auf.
2.Modulation der Darmbarrierefunktion
Larazotid ist von großem wissenschaftlichen Wert als neuer und dynamischer Ansatz zur spezifischen Modulation der Darmbarrierefunktion.
Seine Wirkung wird hauptsächlich dadurch ausgeübt, dass es ein strukturelles Analogon von Zonulin ist, konkurriert mit Zonulin um die Bindung an die Rezeptoren auf der Lumenoberfläche von Enterozyten.
Dies führt zu einer Hemmung der intrazellulären Aktivierung Myosin-Leichtkettenkinase (MLCK), Reorganisation des Zytoskeletts und Zerlegung von Tight-Junction-Proteinen, einschließlich SE-1.
Durch diesen molekularen Mechanismus sichert Larazotid die Barriereintegrität von Tight Junctions und hemmt eine unerwünschte Translokation Makromoleküle z.B., Gliadin.
3.Management von Zöliakie
Zöliakie (CD) ist eine autoimmune Enteropathie, ausgelöst durch die Exposition gegenüber Gluten bei genetisch prädisponierten Personen, und es betrifft ungefähr 1% der Weltbevölkerung.
Derzeit, Die Einhaltung einer glutenfreien Diät ist die einzige bewährte Therapie.
Jedoch, Die langfristige Einhaltung der Diät ist schwierig; Eine strikte Vermeidung von Kreuzkontakten kann schwierig zu erreichen sein und bei vielen Patienten bleiben die Symptome bestehen.
Im Kern, Das Hauptziel von Larazotid bei Zöliakie ist die selektive Hemmung der Zonulin-induzierten TJ-Öffnung.
Bei Zöliakie, als Reaktion auf desamidierte Gliadinpeptide, Enterozyten CXCR3 aktiviert, was zur Freisetzung von Zonulin führt.
Das freie Zonulin interagiert dann mit seinem Rezeptor auf der Epithelschicht, Auslösen intrazellulärer Signalwege, die zur Phosphorylierung der leichten Kette von Myosin führen.
Dies führt zur Relokalisierung von Tight-Junction-Proteinen (wie ZO-1, okkludin Und claudins) Und Zytoskelett Neuordnung mit einer daraus resultierenden Verbesserung der Darmpermeabilität.
Larazotid ist ein kompetitiver Octapeptid -Antagonist, bindet kompetitiv und reversibel an Zonulinrezeptoren auf der Lumenoberfläche von Epithelzellen, Dadurch wird dieser Kaskadensignalisierungsprozess blockiert, und hält die Barrierehomöostase aufrecht.
Eine bahnbrechende klinische Phase-IIb-Studie ist enthalten 342 Patienten mit anhaltenden Symptomen im Rahmen einer GFD.
Eine Dosis 0.5 Vor der weiteren Studie erwies sich die Gabe von dreimal täglich mg als wirksam und überlegen im Hinblick auf die Verringerung gastrointestinaler Symptome bei einem akzeptablen Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil.
4.Antivirale Eigenschaften
Abgesehen von seiner Anwendung im Darm Entzündung, Larazotid hat in vitro eine ausgeprägte antivirale Wirksamkeit gegen VZV.
Diese Entdeckung erweitert sein therapeutisches Potenzial und weist darauf hin, dass möglicherweise verschiedene Wirkmechanismen wirksam sind.
Die In-vitro-Beweise legen nahe, dass Larazotid die Replikation von VZV OKA und hemmt 07-1 Stämme mit EC₅₀ von 44.14 μM und 59.06 μM, jeweils.
Dieser Aktivitätsgrad ist für ein antivirales Mittel moderat.
Jedoch, da die Aktivität von Larazotid relativ groß lokalisiert ist therapeutisches Fenster, Dies stellt einen erheblichen Mehrwert für die klinische Entwicklung dar.
Vor allem, Die Zytotoxizität dieses Wirkstoffs in Wirtszellen (Vero-Zellen) demonstriert a CC₅₀-Wert von 82.5 μM, Bereitstellung eines TI-Verhältnisses von ~1,4–1,9.
Dies deutet auf einen bescheidenen, aber vermutlich akzeptablen Sicherheitsfaktor bei wirksamen antiviralen Konzentrationen hin.
Echtheitszertifikat
HPLC
MS
