Το Adalank είναι ένα συνθετικό πεπτιδικό ανάλογο του selank, με στοχευμένη χημική αλλοίωση.
Το πεπτίδιο έχει σχεδιαστεί ως α παραγωγό του νοοτροπικό φάρμακο Selank, με την προσθήκη μιας ακετυλιωμένης Ν-τερματικής λειτουργίας που ενισχύει τη στερικά περιοριστική δομή της που μοιάζει με αδαμαντάνιο.
Αυτή η τροποποίηση δρα ως ισχυρός συνεργιστικός ενισχυτής του αγχολυτικού – νοοτροπική ένωση - Selank.
Παρακάμπτει τους φτωχούς του Selank αιματοεγκεφαλικός φραγμός (BBB) διείσδυση, αυξάνοντας έτσι την κεντρικό νευρικό σύστημα δραστηριότητα του Adalank σημαντικά.
Η προσθήκη ενός ακετυλομάδα εξαλείφει το θετικό φορτίο της αμινοτελικής ελεύθερης αμινομάδας και μειώνει το καθαρό φορτίο του πεπτιδίου.
Αυτή η φυσικοχημική προσαρμογή βελτιστοποιεί την ισοηλεκτρικό σημείο και επιφανειακές ιδιότητες του Adalank, μείωση των μη ειδικών ηλεκτροστατικών αλληλεπιδράσεων.
Ως αποτέλεσμα, το μόριο του φαρμάκου διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό πιο εύκολα και φτάνει στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Επί πλέον, ακετυλίωση προστατεύει τον Adalank από exopeptidase αποικοδόμηση και αυξάνει σημαντικά τον χρόνο ημιζωής in vivo.
Αυτό παρέχει το πλεονέκτημα των παρατεταμένων θεραπευτικών επιπέδων στο αίμα και μειώνει τη συχνή δόση.
Η συμπερίληψη των αδαμαντάνη δημιουργεί έναν σταθερό «πυρήνα διαμόρφωσης» στο πεπτίδιο Adalank.
Αυτό προσδίδει έναν σταθερό χωρικό προσανατολισμό στο αρχικά εύκαμπτο γραμμικό πεπτίδιο, προάγοντας τη στερεοχημική διαμόρφωση που είναι απαραίτητη για τη βιολογική δραστηριότητα ακόμη και στην αδέσμευτη κατάστασή της.
Αυτό βελτιώνει σημαντικά την ικανότητα του Adalank να διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Εξάλλου, Το Adalank παρουσιάζει ορισμένες ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις.
Αλληλουχία
ac-thr-lys-pro-arg-pro-gly-pro-Adamantane-nh2
Αριθμός CAS
/
Μοριακός Τύπος
C46H75N13O10
Μοριακό βάρος
970.19
Έρευνα του Adalank:
1.Μηχανισμός Δράσης
Από άποψη αποτελεσματικότητας, Η άκαμπτη δομή του Adalank αντιστοιχεί περισσότερο με το αλλοστερική διαμόρφωση τοποθεσία του Δέκτης GABA_A άλφα υπομονάδα, μεταδίδοντας πιο δυνατά αγχολυτικό υπάρχοντα.
Εξάλλου, το τμήμα αδαμαντάνης επιτρέπει υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις στο Υποδοχέας NMDA περιοχή καναλιού σε μέτρια εισροή ασβεστίου και προστασία από διεγερτοτοξικό τραυματισμό.
Αυτό το ακίνητο έχει τη δυνατότητα για νευροπροστασία σε μοντέλα ισχαιμικής εγκεφαλικής βλάβης και διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD).
2.Αγχολυτικές Επιδράσεις
Ως βελτιστοποιημένο παράγωγο του Selank, Το Adalank διατηρεί μια αλληλεπίδραση υψηλής συγγένειας με τη θέση της βενζοδιαζεπίνης στην α-υπομονάδα του υποδοχέα GABA_A.
Ωστόσο, η Ν-τερματική ακετυλίωση και το ικρίωμα αδαμαντάνης μετατοπίζουν τον τρόπο δέσμευσης από «ευέλικτη επαγόμενη προσαρμογή" σε "άκαμπτη ακριβή βάση σύνδεσης".
Αυτό ενισχύει την ανασταλτική νευροδιαβίβαση GABA, προαγωγή της εισροής χλωρίου και της ταχείας μείωσης της δραστηριότητας σε υπερκινητικά νευρικά κυκλώματα αμυγδαλής-προμετωπιαίου φλοιού.
Σε αντίθεση με τις βενζοδιαζεπίνες, Το Adalank παρουσιάζει υψηλή εκλεκτικότητα υποτύπου υποδοχέα, επιτρέποντας παρατεταμένα αγχολυτικά αποτελέσματα χωρίς την καταστολή, μυϊκή χαλάρωση, ή πιθανότητα εθισμού που σχετίζεται με παραδοσιακά ναρκωτικά.
Του θεραπευτικός δείκτης είναι 3 να 5 φορές ευρύτερο, υποστήριξη της μακροπρόθεσμης διαχείρισης γενικευμένη αγχώδη διαταραχή και αγχώδεις διαταραχές της κατάστασης.
3.Γνωστική Ενίσχυση και Βελτίωση Μνήμης
Το Adalank αναστέλλει αποτελεσματικά την ενεργοποίηση της φλεγμονώδους οδού NF-κB και αυξάνει BDNF mRNA έκφραση από 50%-80% στο ιππόκαμπος.
Αυτό οδηγεί σε ενεργοποίηση της κατάντη Ακτ/CREB μονοπάτια σηματοδότησης, διευκόλυνση εισαγωγής και συντήρησης LTP.
Βελτιώνει σημαντικά τη διατήρηση της μνήμης παθητική αποφυγή δοκιμές, ενισχύει τη χωρική μάθηση στο Λαβύρινθος νερού Morris, και αντεπιτίθεται σκοπολαμίνη-προκληθείσα χολινεργική βλάβη.
Τα προκλινικά δεδομένα δείχνουν ότι το Adalank μειώνει τα σφάλματα μνήμης εργασίας κατά 40%-60% και μετριάζει τη φυσική μείωση της μνήμης σε ηλικιωμένα ζώα, προτείνοντας δυνατότητα εφαρμογής σε μαθησιακές διαταραχές, ήπια γνωστική εξασθένηση, και μείωση της μνήμης που σχετίζεται με την ηλικία.
4.Νευροπροστατευτικές Επιδράσεις
Η δομή του αδαμαντάνιου στο Adalank μιμείται τη δράση του μεμαντίνη, ενεργώντας ως μη ανταγωνιστική Υποδοχέας NMDA ανταγωνιστής που προκαλεί εξαρτώμενο από την τάση αποκλεισμό των ανοιχτών καναλιών και φυσιολογική ρύθμιση της εισροής ασβεστίου.
Μειώνει την παθολογική εισροή Ca2+ κατά 60-70% χωρίς να βλάπτει τη φυσιολογική συναπτική σηματοδότηση Ca2+, επιτυγχάνοντας ένα επιλεκτικό νευροπροστατευτικό προφίλ χωρίς διακοπή της φυσιολογικής λειτουργίας.
Ετσι, προκλινικές μελέτες υπογραμμίζουν τη σημαντική μεταφραστική δυνατότητα του Adalank για έγκαιρη παρέμβαση στο οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο, κάκωση νωτιαίου μυελού, και νευροεκφυλιστικές ασθένειες.
COA
HPLC
MS
