Το PE-22-28 είναι ένα συνθετικό ανάλογο του σπαντίν, παρουσιάζοντας ενισχυμένη σταθερότητα και αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με το πρωτότυπο.
Προέρχεται από έρευνα για το TREK-1 (KCNK2) κανάλι – μέλος του καναλιού καλίου δύο πόρων (K2P) οικογένεια – ρυθμίζει πολλές φυσιολογικές διεργασίες; Η νευρική διεγερσιμότητα είναι μια από τις πιο εδραιωμένες, μαζί με την αντίληψη του πόνου, κατάθλιψη, και διάφορες μορφές νευροπροστασίας.
Δημιουργήθηκαν αρχικές μελέτες σορτιλίνη ως η ρυθμιστική πρωτεΐνη που επηρεάζει τη δραστηριότητα του TREK-1.
Περαιτέρω μεταγενέστερη έρευνα διευκρίνισε ότι αυτό το αποτέλεσμα συμβαίνει μέσω της σορτιλίνης που απελευθερώνει ένα προπεπτίδιο (Π.Ε) στην κυκλοφορία του αίματος, μπλοκάρει τελικά τη μετάδοση μέσω του καναλιού.
Το ίδιο το PE-22-28 είναι ένα συνθετικό πεπτίδιο που προέρχεται από τη διάσπαση και στη συνέχεια την τροποποίηση του πυρήνα ενεργού θραύσματος αυτού του προπεπτιδίου.
Ανώτερη σταθερότητα παρατηρείται σε σχέση με το spadin, με δραστηριότητα που διατηρείται για πάνω 23 ώρες.
Κλινικές δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη, αλλά όλες οι ενδείξεις δείχνουν μια νέα γενιά στοχευμένων φαρμάκων για την κατάθλιψη, χρόνιος πόνος και σχετικές νευρολογικές διαταραχές.
Αλληλουχία
Gly-Val-Ser-Trp-Gly-Leu-Arg
Αριθμός CAS
1801959-12-5
Μοριακός Τύπος
C35H55N11O9
Μοριακό βάρος
773.8930
ΠΕ22-28 Σχετική Έρευνα
1.Θεραπευτικό προφίλ και επιλεκτικότητα
Το θεραπευτικό αποτέλεσμα στην κατάθλιψη ξεπερνά συγκεκριμένα όλα τα αντικαταθλιπτικά που αναστέλλουν το TREK-1 που έχουν μελετηθεί προηγουμένως; αξιοσημείωτη καταστολή τουλάχιστον ενός συνόλου καταθλιπτικών συμπτωμάτων που εμφανίζονται εντός τεσσάρων ημερών, παρενέργειες είναι εντελώς απούσες.
Επίσης παρατηρούνται νευροπροστατευτικά αποτελέσματα, μικρότερες περιοχές εγκεφαλικού εμφράγματος και βελτιωμένη (σε κάποιο βαθμό ανακτήσιμο) νευρωνικό περιβάλλον είναι δύο μετρήσιμα αποτελέσματα.
Η υψηλή επιλεκτικότητα καθιστά το PE-22-28 ένα σχεδόν τέλειο πρότυπο για μελλοντικές θεραπείες που βασίζονται στο TREK-1.
2.Αντικαταθλιπτικές Επιδράσεις
Αναστολή των καναλιών TREK-1 (όπως αναφέρθηκε παραπάνω) είναι ο πρωταρχικός μηχανισμός.
Εκπόλωση της νευρωνικής μεμβράνης μέσω της αυξημένης διεγερσιμότητας και της συνακόλουθης ενίσχυσης της συναπτική πλαστικότητα, είναι αυτό που αντιστρέφει πολλά από τα παθολογικά χαρακτηριστικά της κατάθλιψης.
Η ταχεία μείωση του χρόνου ακινησίας σε πολλά ζωικά μοντέλα είναι ένας αποδεδειγμένος δείκτης αποτελεσματικότητας.
TREK-1 νοκ άουτ ποντίκια επιβεβαιώστε περαιτέρω τον άμεσο σύνδεσμο και την εξάρτηση από το κανάλι.
3.Αναλγητικές Επιδράσεις
Ο χρόνιος πόνος γενικά συνδέεται στενά με ανώμαλη νευρωνική διέγερση.
Τα κανάλια TREK-1 εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό σε πρωτογενείς αισθητήριους νευρώνες μέσα σε μονοπάτια αγωγής του πόνου; γάγγλια ραχιαίας ρίζας (DRG) και το ραχιαίο κέρας του νωτιαίου μυελού αποτελούν πρωταρχικά παραδείγματα.
Η ενεργοποίησή τους χρησιμεύει ως μια μορφή αρνητικής ρύθμισης των σημάτων πόνου.
Η δυσλειτουργία ή η σημαντική αναστολή αυτών των καναλιών οδηγεί σε υπερβολική διέγερση που σχετίζεται με διάφορες οδούς πόνου – Η πρόκληση και η επακόλουθη διατήρηση του χρόνιου πόνου είναι άμεσες συνέπειες αυτού.
Το PE-22-28 ρυθμίζει αποτελεσματικά τη δραστηριότητα του κανάλια ασβεστίου με πύλη τάσης (VGCC) και σε μεγάλο βαθμό Υποδοχείς NMDA, με την εκπόλωση αυτών των αισθητηριακών νευρώνων.
Αναδιαμόρφωση της διεγερσιμότητας ολόκληρου του σχετικού νευρικού κυκλώματος, μια «επαναφορά».’ από μια παθολογικά υπερδιεγερμένη κατάσταση είναι το τελικό αποτέλεσμα.
Κλινικές δοκιμές έχουν δείξει σημαντική αύξηση τόσο του μηχανικού όσο και του θερμικού ορίου πόνου (για τουλάχιστον τύπους πόνου με συμπιεστικό τραυματισμό, η ισχιαλγία είναι μια υποδειγματική μελέτη περίπτωσης) μαζί με μειωμένη αλλοδυνία και αληθινή υπεραλγησία.
4.Νευροπροστατευτικές Επιδράσεις
Οι πιο πρόσφατα αναφερόμενες νευροπροστατευτικές επιδράσεις του PE-22-28 δεν είναι ακόμη ευρέως αποδεκτές, αλλά οι μηχανισμοί κλεισίματος διαύλων ιόντων υποδεικνύουν κάποια μορφή προστασίας κατά την οξεία φάση της βλάβης του νευρικού συστήματος.
Μακροπρόθεσμα, προωθώντας νευροτροφικός παράγοντας έκφραση, διάφορα μονοπάτια σηματοδότησης επιβίωσης και η αναστολή της απόπτωσης πιστεύεται ότι αποτελούν μέρος της δράσης της.
Οι ακριβείς νευροπροστατευτικοί μηχανισμοί παραμένουν να καθοριστούν πλήρως, αλλά τα στοιχεία δείχνουν ότι το PE-22-28 είναι τουλάχιστον εν μέρει νευροπροστατευτικό.
COA
HPLC
MS
