Пептидные модификации
Сшитые пептиды
Что такое сшитые пептиды?
Исследования показали, что пептиды с α-спиральной структурой, богатые положительным зарядом, могут проникать через клеточные мембраны.. Однако, после отделения от родительского тела, пептид не может сохранять свою первоначальную вторичную структуру, а конформационная нестабильность приводит к ослаблению его связывания с белками, тогда как обычные линейные пептиды не могут проникать через клеточную мембрану и легко гидролизуются.. После непрерывных попыток, Вердин и др.. разработал новую структуру пептида, этот пептид называется сшитым пептидом, это полностью углеродный каркас с α-спиральной структурой., полностью углеродный каркас стабилизирует α-спиральную структуру, который усиливает взаимодействие между молекулами пептидов и белками, и сшитый пептид может проникать через клеточную мембрану и его нелегко гидролизовать., обладающий более высокой фармакологической активностью по сравнению с предыдущими низкомолекулярными препаратами и препаратами на белковой основе.. более высокая фармакологическая активность, чем предыдущие низкомолекулярные препараты и белковые препараты.
Наука о сшитых пептидах
Отличие синтеза сшитого пептида от обычного синтеза пептидов заключается во введении в ходе твердофазного синтеза пептидной цепи двух аминокислот неприродного происхождения, содержащих α-метильную и α-алкенильную группы., а затем между двумя неприродными аминокислотами происходит реакция разложения олефинового комплекса с образованием полностью углеродного каркаса со стабильной α-спиральной конформацией., а затем синтезировать сшитый пептид.
Химия сшитых пептидов
Катализатор Граббса первого поколения (левый) с трициклогексилфосфином (PCy3) лиганды и карбеновый углерод, расположенный в апикальном положении, представляют собой относительно стабильный комплекс рутения, используемый для метатезиса олефинов в пептидах.. Последующие исследования привели к разработке более термически стабильного катализатора Граббса второго поколения. (середина). Катализатор третьего поколения., также известный как катализатор Ховейды – Граббса (верно), заменяет N-гетероциклический карбеновый лиганд на бензилиденовые лиганды, которые имеют хелатную орто-изопропокси-группу, присоединенную к бензольному кольцу..
Реакция с одним сшитым пептидом
Реакция с одним сшитым пептидом. Включение двух альфа-4-н-пентенилаланина (С5) остатки в пептидную цепь обеспечивает метатезис с замыканием кольца (то есть, Реакция Граббса) для создания одного сшитого пептида. Когда n = 3 (то есть. с 3 аминокислоты между остатками S5) тип скобы известен как i, я + 4.
Конфигурации с одной скобой
Высокая эффективность и мягкие условия реакции «щелчка». (Катализируемая медью реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения Хейсгена) в сочетании с легкостью синтеза необходимых неприродных аминокислот, позволяет легко синтезировать сшитые триазолом пептиды. Например, сочетание Л- Может (εN3) и Д-Пра (D-пропаргилаланин) замещенные в положениях i и i+4, можно использовать для получения одиночных триазол-сшитых пептидов..
Избранные цитаты
Правила дизайна сшиваемых пептидов с активностью in vivo и их применение к антагонистам Mdm2/X.
Хотя сшитые α-спиральные пептиды могут воздействовать на сложные цели, их развитию препятствует плохое понимание того, как сделать их проницаемыми для клеток, избегая при этом нецелевой токсичности.. Синтезируя >350 молекулы, мы представляем рабочие процессы для идентификации сшитых пептидов против Mdm2(Х) с активностью in vivo и без побочных эффектов. Ключевые выводы включают четкую корреляцию между липофильностью и проницаемостью., удаление положительного заряда во избежание нецелевой токсичности, разумное размещение анионных остатков для улучшения растворимости/поведения, оптимизация длины/спиральности С-конца для повышения эффективности, и оптимизация типа/количества скобок во избежание полифармакологии. Приложение рабочего процесса дает пептиды с >292x улучшенная эффективность пролиферации клеток и отсутствие побочных эффектов пролиферации клеток ( > Индекс попадания в цель 3800x). Применение этих «правил проектирования» к отдельному Mdm2(Х) серия пептидов улучшает ( > 150x) клеточную активность и устраняет нецелевую токсичность. Описанный рабочий процесс должен способствовать терапевтическому воздействию., особенно для таких целей, как Mdm2(Х) которые имеют гидрофобные поверхности раздела и на них можно нацеливаться с помощью спирального мотива..
Сопутствующие услуги по модификации пептидов
пептидное гликозилирование
пептидное гликозилирование
Гликозилирование пептидов — это ковалентная модификация, которая потенциально может улучшить физико-химические свойства пептидов.
Читать далеефосфорилирование пептидов
фосфорилирование пептидов
Возможно фосфоралирование серина. (С, Быть), Треонин (Т, чр) и тирозин (Да, Тир) боковые цепи за счет образования фосфоэфирной связи
Читать далееСшитые пептиды
Сшитые пептиды
Введение двух неприродных аминокислот, содержащих α-метил., α-алкенильные группы при твердофазном синтезе пептидных цепей.
Читать далееЦиклический пептид
Циклический пептид
Циклизация пептидов повышает конформационную стабильность пептидов. (относительно их линейных аналогов) и является общей стратегией разработки пептидов..
Читать далеемодификация пептида
Большой опыт модификации пептидов., обеспечение множества жизнеспособных направлений для исследований пептидов.
