PTD-DBM

PTD-DBM 相关研究

WNT 与细胞表面受体 Frizzled（Fzd）结合后，会将 Disheveled（Dvl）招募到由腺瘤性息肉病大肠杆菌、轴蛋白和糖原合成酶激酶 3 beta（GSK3β）组成的受体复合物中，从而触发细胞内信号级联，进而保护 β-catenin 免受蛋白酶体降解。因此，β-catenin 不再被磷酸化，而是积聚在细胞质中，可转位到细胞核中，作为其他转录因子（淋巴增强子结合因子/转录因子）的辅助因子，诱导 WNT 转录靶标的表达。具有不同功能模式的细胞外抑制蛋白可抑制 WNT 信号的激活

首先，dickkopfs 是富含半胱氨酸的分泌蛋白，可与低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP5/LRP6；WNT 核心受体）结合，抑制 WNT 信号传导。其次，分泌的 Fzd 相关蛋白也含有富半胱氨酸结构域，通过与 WNTs 和 Fzd 受体结合来阻断 WNT 信号。最后，WNT 抑制因子是分泌型脂质结合蛋白，可直接与 WNT 配体结合，阻止其与 Fzd 受体结合。大量研究通过改变这些抑制分子的表达，证明了 WNT 信号在毛囊再生中的重要性。然而，由于 WNTs、Fzd 受体和抑制剂的种类繁多，WNT 的精确调控机制仍未完全阐明。

CXXC5主要定位于细胞质和细胞核，是CXXC型锌指蛋白的一员，与Dvl相互作用，是WNT信号转导的负调控因子。以往的研究表明，CXXC5 具有多种重要功能。特别是 

之前有报道称，CXXC5 作为 WNT 信号转导的负调控因子，可以调节伤口愈合。尽管WNT/β-catenin信号在毛发再生中的重要性已得到证实，但CXXC5对这一通路的抑制能力尚未在此背景下得到研究。因此，作为他们之前工作的延伸、 

研究人员研究了 CXX5-Dvl 相互作用如何影响毛发再生。作者认为，抑制 CXXC5-Dvl 相互作用可以成为治疗脱发患者的一种治疗策略。

作者首先研究了 CXXC5 与 β-catenin 在雄激素性脱发患者头发和秃发头皮组织毛囊中的表达模式，并根据头发周期进行了比较。他们发现，CXXC5 和 β-catenin 的表达在脱发和秃顶头皮中均成反比，这表明 CXXC5 的水平与脱发有关。有趣的是，CXXC5 在毛囊真皮乳头（DP）细胞中表达，尽管它也在毛囊角质形成细胞和纤毛肌中表达。他们通过测量碱性磷酸酶（正常成纤维细胞中不存在的 DP 标志物）和增殖活性，进一步研究了 CXXC5 在 DP 细胞中的作用。值得注意的是，众所周知，DP细胞在体外培养数次后就会失去其原有特征，包括形态特征和增殖活性（见图 1）。

在本文中，作者利用过表达载体和小干扰 RNA 在 DP 细胞中发现，CXXC5 通过与 Dvl-1 的相互作用抑制了碱性磷酸酶的活性和增殖，这表明 CXXC5 可能会抑制 DP 细胞的特性。这些结果提出了一些问题，如考虑到正常的 WNT 阳性要求，DP 细胞的特性在培养过程中如何受 CXXC5 水平的调节？

此外，CXXC5 能否间接或直接影响 DP 细胞形成过程中的其他已知参与者，如 Shh 或 FGF？CXXC5 是否有助于成纤维细胞命运的决定？

在下一组实验中，作者对 CXXC5 缺失小鼠的毛发再生情况进行了评估，发现 CXXC5 的缺失支持毛发从休止期向生长期过渡，β-catenin、碱性磷酸酶和增殖细胞核抗原水平升高，这也与 CXXC5 的 WNT 抑制功能相一致。此外，与未经处理的野生型小鼠相比，用丙戊酸（VPA）（一种具有某些 wnt 激动剂活性的 GSK3β 拮抗剂）处理 CXXC5 空位小鼠对毛发再生有协同作用。为了进一步评估，作者使用了一种标记为蛋白转导结构域-Dvl-结合基团（一种竞争性抑制剂）的特异性多肽来抑制 CXXC5 与 Dvl 的结合，并发现蛋白转导结构域-Dvl-结合基团与 Wnt3a 或 VPA 共处理可协同刺激 DP 细胞活性和毛发再生。

有趣的是，Wnt3a会诱导CXXC5的表达，进而破坏β-catenin的稳定性，这表明CXXC5是WNT/β-catenin信号转导的负反馈调节因子。最后，作者研究了CXXC5与Dvl在伤口诱导的毛发新生过程中的相互作用。正如在正常毛发脱落小鼠中看到的那样，阻断 CXXC5-Dvl 相互作用可促进毛囊再生，而 VPA 协同处理可协同增强伤口诱导的毛发新生活性，显著提高 Fgf9 和角蛋白 17 以及 β-catenin、碱性磷酸酶和增殖细胞核抗原的表达。这些结果支持了 CXXC5 的多种重叠作用。

这项研究为进一步研究提出了几个有趣的想法。首先，除了 Wnt3a 之外，还有哪些因素会诱导秃顶头皮中 CXXC5 的表达？因为已经确定秃顶头皮中前列腺素 D2 和双氢睾酮的水平很高，而且它们会抑制毛囊再生，所以确定前列腺素 D2 和双氢睾酮是否会刺激男性型秃发中 CXXC5 的表达可能会很有趣。其次，最近的研究报告称，CXXC5 可与组蛋白甲基转移酶 SUV391H1 结合，其直向异构体可诱导 Tet2 的表达，这表明 CXXC5 可能在表观遗传调控中发挥作用，或许是 WNT 信号转导的作用。最后，作者表明，在伤口诱导毛发新生系统中，阻断 CXXC5-Dvl 的相互作用可以增加新毛囊的生成。由于合成肽可以在人体中进行测试，那么能否将蛋白转导结构域-Dvl结合基团注射到缺乏WNT信号的人体头皮中呢？