P21-peptidi on erittäin selektiivinen synteettinen peptidi yhdiste, jolla on korkea aivoesteen läpäisevyys. Johtuu laajasta tutkimuksesta ciliaarinen neurotrofinen tekijä (CNTF), CNTF itsessään on luonnossa esiintyvä sytokiini neuronien sisällä; monitoiminen neurotrofinen tekijä.
Tiedemiehet löysivät, kuitenkin, että luonnollinen CNTF-rakenne on monimutkainen; vaikeuksia ylittää veri-aivoeste, immunogeenisyys riskejä, ja erittäin lyhyt puoliintumisaika asettavat kaikki merkittäviä haasteita kliiniselle tutkimukselle.
Katkaisuanalyysi ja sitä seuraavat iteratiiviset kokeet johtivat ydinfragmentin tunnistamiseen, Ac-DGGL-NH2. In vitro -tutkimukset osoittivat, että tämä fragmentti säilyttää suuren osan alkuperäisestä neurotrofisesta aktiivisuudesta, mutta kaikki muu terapeuttinen potentiaali oli ja on edelleen rajallinen.
Ensisijaiset esteet ovat huono veri-aivoesteen läpäisevyys ja lähes täydellinen nopea hajoaminen plasman proteaasien vaikutuksesta; erittäin alhainen biologinen hyötyosuus in vivo on lopputulos.
Näiden ongelmien ratkaisemiseksi erittäin lipofiilinen trisyklinen rakenne – adamantaania osa – esiteltiin. Tämä muutos paransi onnistuneesti P21:n läpäisevyyttä, steerinen este tarjoaa ainakin osittaisen suojan peptidin N-päälle proteaasi hyökkäys.
Parannettu metabolinen stabiilius ja siitä seurasi merkittävästi pidentynyt puoliintumisaika suorana seurauksena.
Kaiken kaikkiaan, P21:n suunnittelulla saavutetaan ainutlaatuinen ja hyvin määritelty joukko neurologisia ja käyttäytymiseen liittyviä vaikutuksia.
Järjestys
Ac-asp-gly-gly-leu-adamantani-NH2
CAS-numero
/
Molekyylikaava
C27H41N5O9
Molekyylipaino
579.65
P21-peptideihin liittyvä tutkimus
1.CNTF:n biologiset toiminnot
Sen lisäksi, että edistetään motoristen neuronien selviytymistä, stimuloi erilaisia välittäjäaineiden synteesiä, indusoi hermosolujen aksonien kasvua, ja suojaa sekä hermosoluja että niitä tukevia soluja eksitotoksisuus ja tietyntyyppiset tulehdusvauriot, CNTF aktivoi tiettyjä signalointireittejä hypotalamuksessa – kylläisyyden lisääminen on yksi paremmin dokumentoiduista vaikutuksista.
2.Kliininen tehokkuus ja neuroprotektiiviset ominaisuudet
Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että P21:llä on huomattavasti parempi farmakologinen aktiivisuus verrattuna CNTF:ään. Hippokampuksen neurogeneesi, kaikki muodot synaptinen plastisuus, oppimiskyky ja erilaiset kognitiiviset häiriöt vaikuttavat kaikki myönteisesti.
Neuroprotektiiviset vaikutukset (iskemia/reperfuusio, hermoston tulehdus ja oksidatiivinen stressi) nähdään myös, ja säännelty, kirjoittaja P21.
3.Neurogeneesin edistäminen ja synaptisen plastisuuden parantaminen
P21 luo suotuisan mikroympäristön proliferaatiolle, erilaistuminen, ja uusien neuronien selviytyminen.
Tiettyjen signalointireittien modulointi – MITEN/STAT olevan ensisijainen, joidenkin todisteiden kanssa MAPK/ERK:lle – on vastuussa tästä vaikutuksesta.
Synaptisen plastisuuden lisääminen "voiman" hienoisilla muutoksilla’ hermosolujen yhteys on toinen keskeinen mekanismi; oppimiskyky liittyy suoraan tähän prosessiin.
Eläinmallit osoittavat merkittäviä parannuksia Pitkäaikainen tehostus (LTP) hippokampuksen soluissa, hippokampuksesta riippuvainen oppiminen ja erilaiset muistin muodot paranevat tämän seurauksena.
P21 tehostaa siis kognitiivista perusvarastoa ja aivojen kaikinpuolista plastisuutta.
4.Neuroprotektiivinen toiminta
Solunsisäisten antioksidanttipuolustusverkostojen säätely on hyvin dokumentoitu vaikutus.
Stabiloi mitokondrioiden toimintaa, tiettyjen apoptoottisten reittien estäminen, ja tukahduttaa (liiallinen) hermoston tulehdus edistävät kaikki suojaavaa tilaa.
Simuloitu kokeellinen hermosolujen kuolema – iskemia-hypoksia tyyppi, tai viime aikoina Alzheimerin tauti, joka matkii myrkkyjä – P21 voi estää tehokkaasti.
Ainakin osittaisen hermosolujen eheyden säilyttäminen on tämän suojalinjan päätepiste; Sen avulla tutkitaan uusia terapeuttisia keinoja todellisiin neurodegeneratiivisiin sairauksiin.
5.Energia-aineenvaihdunnan ja ruokahalun säätely
CNTF:n alustavat kliiniset tutkimukset paljastivat voimakkaita painonpudotusvaikutuksia.
P21 säilyttää siitä vastuussa olevan ydinfragmentin. Kliiniset tutkimukset vahvistavat vaikutuksen pysyvyyden.
Leptiini-STAT3-reitti (hypotalamuksen) on tämän hetken tutkimuksen painopiste; kylläisyyden signaalit vahvistuvat.
Painonpudotus P21:stä on sekä tehokasta että, tärkeää, lihasten säilyttäminen.
Myös insuliiniherkkyys paranee, työntämällä P21:tä edelleen potentiaalisesti ihanteelliseksi hoidoksi liikalihavuuden ja siihen liittyvän hermoston rappeutumisen hoitoon.
COA
HPLC
MS
