Суштинските истражувања за механизмите на стареење на клетките доведоа до развој на FOXO4-DRI, сенолитичко соединение познато и како IT-инхибитор пептид. Овој биоактивен пептид покажува ветувачки својства против стареење.
Во старечки клетки, на пример, FOXO4 се врзува за стр53, формирајќи комплекс познат како FOXO4-p53 агрегати. Овој комплекс делува како инхибитор на апоптоза иницијација. Следствено, оваа интеракција го продолжува животниот век на клеточно стареење и доведува до нивна акумулација со текот на времето.
Забележително, FOXO4-DRI не го таргетира директно FOXO1, FOXO3, или p53 протеини. Наместо тоа, тој специфично комуницира со местото на врзување на FOXO4 во комплексот FOXO4-p53. Оваа интеракција промовира дисоцијација на комплексот, објавува p53, и со тоа повторно ја активира апоптозата индуцирана од p53, сето тоа додека ги поштедува нормалните клетки од несакани ефекти.
Неколку извештаи ја демонстрираат моќната ефикасност на FOXO4-DRI во селективно убивање на остарените клетки. Понатаму, студиите покажуваат дека FOXO4-DRI го поништува физиолошкиот пад поврзан со возраста: ја зголемува физичката издржливост и моторните перформанси, ја враќа бубрежната функција и растот на косата, а со тоа го успорува распаѓањето на ткивото поврзано со стареењето. На пример, старите модели на глувци јасно ги покажуваат овие придобивки. Дополнително, FOXO4-DRI намалува хронично воспаление и оштетување на ткивото во микросредината по хемотерапија, со што се подобрува квалитетот на животот и се промовира долгорочното здравје кај пациентите со рак.
Секвенца
H-D-Leu-D-Thr-D-Leu-D-Arg-D-Lys-D-Glu-D-Pro-D-Ala-D-Ser-D-Glu-D-Ile-D- Ala-D-Gln-D-Ser-D-Ile-D-Leu-D-Glu-D-Ala-D-Tyr-D-Ser-D-Gln-D-Asn-D-Gly- D-Trp-D-Ala-D-Asn-D-Arg-D-Arg-D-Ser-D-Gly-D-Gly-D-Lys-D-Arg-D-Pro-D-Pr o-D-Pro-D-Arg-D-Asn-D-Arg-D-Gln-D-Arg-D-L-D-Gly-D-Lys-D-Arg-D-Pro-D-Pr
CAS број
2460055-10-9
Молекуларна формула
C228H388N86O64
Молекуларна тежина
5358.05
Истражување на придобивките од Foxo4-dri
1.Селективна индукција на Возрасната клеточна апоптоза
Примарниот механизам на FOXO4-DRI вклучува специфична стимулација на програмирана клеточна смрт во старечки клетки. Еве, p53 работи како транс-активирачки фактор за про-апоптотичните гени, предизвикувајќи апоптоза. Сепак, при нормални физиолошки услови, комплексот FOXO4-p53 ја потиснува оваа апоптотична функција.
Со натпреварување за врзување p53, FOXO4-DRI ја нарушува интеракцијата FOXO4-p53. Ова нарушување ја иницира патеката на внатрешната апоптоза конкретно во старечките клетки.
Кај постарите глувци, третман со FOXO4-DRI доведе до повторен раст на косата споредлив со средовечни глувци и значително подобрени моторни перформанси.
2.Квалитет на живот за болните од рак
Истражувачите го истражуваат FOXO4-DRI како потенцијален адјувантен лек за подобрување на квалитетот на животот на пациентите со рак по хемотерапија. Додека бројни антиканцерогени агенси влијаат клетките на туморот, тие исто така предизвикуваат неспецифична повреда на нормалните клетки, зголемување на товарот на стареење предизвикано од терапија(TIS).
Опсежните студии потврдуваат дека FOXO4-DRI може ефикасно да ги елиминира спонтани и старечки клетки предизвикани од третман, подобрување индуцирана од хемотерапија синдром на изнемоштеност. На пример, студија во Cell покажа подобрено закрепнување и преживување кај глувците третирани со хемотерапија. Овие наоди го нагласуваат силниот адјувантен терапевтски потенцијал на FOXO4-DRI во онкологијата.
3.Подобрување на патологија на заболување на црниот дроб
Во NASH(Безалкохолен стеатохепатитис) пациентите, старечки клетки се акумулираат во црниот дроб и лачат проинфламаторни и профибротични молекули преку секреторен фенотип поврзан со стареење (САСП), предизвикувајќи прогресија на болеста. Студиите со помош на модел NASH на глувчето открија дека FOXO4-DRI ги елиминира овие хепатални старечки клетки, потиснување на производството на SASP на неговиот извор.
4.Третман на глувци со блеомицин индуциран Белодробна фиброза
FOXO4-DRI предизвикува селективно p53 нуклеарно исклучување и дисоцијација на комплексот FOXO4-p53. Кај моделите на глувци индуцирани од блеомицин, третман со FOXO4-DRI намалени нивоа на Колаген, тип I, алфа 1 (Кол1а1) и α-SMA во белодробните ткива. Ова намалување сугерира намалено производство на екстрацелуларен матрикс и инхибиција на миофибробласт активирање.
Иако студијата не го разјасни целосно прецизниот пат на интеракцијата на FOXO4-DRI со p53, јасно покажа ефикасна инхибиција на фиброзата, истакнување на потенцијална терапевтска стратегија за идиопатска белодробна фиброза (IPF).
5.Олеснување поврзани со возраста Хипогонадизам (Недостаток на тестостерон)
Машкиот хипогонадизам со доцен почеток е дисфункција поврзана со стареењето што ги нарушува старите Лајдигови клетки. Чистењето на овие старечки клетки може да ја подмлади функцијата на ткивото. Истражувањата покажуваат дека FOXO4-DRI делува специфично на човечките тестиси Лејдиговите клетки. Администрацијата на постари глувци ја подобрила микросредината на тестисите, спречување на недостаток на тестостерон поврзан со возраста. А 2021 Студијата објави значително зголемување на нивото на тестостерон во серумот кај третирани постари глувци.
Предложениот механизам вклучува специфична супресија на нуклеарната локализација на p53 и дисоцијација на комплексот FOXO4-p53, што резултира со апоптоза на старечки клетки. Овие резултати укажуваат на потенцијална терапевтска авенија за лекување на намалување на тестостеронот поврзано со возраста.
COA
HPLC
МС
