Ларазотид, орален мал, синтетички пептид и селективен антагонист на зонулин се разликува од другите лекови бидејќи ова соединение не врзува ниту еден рецептор сам по себе.
Функционира во ан адјуванс улога (произлезени од литературата и личната комуникација) со нормализирање на дисфункционалната цревна бариера забележана барем кај целијачна болест.
Ларазотид го спречува цврстото отворање на спојот со посредство на глутен и е атрактивна терапија без диета за пациенти со ЦД под ГФД.
Ларазотид покажа ветувачка ефикасност во клиничкиот развој во студиите на Фаза IIb, особено за хронични симптоми.
Покрај неговата примарна примена кај гастроинтестинални заболувања, прелиминарните ин витро студии покажаа антивирусна активност на Ларазотид против варичела-зостер вирус (ВЗВ), што доведува до потенцијални нови примени во заразни болести.
Во областа на фармацевтските производи, Ларазотид е главно орално пептидно терапевтско достигнување.
Оралната апсорпција на конвенционалните пептидни лекови се покажа дека е слаба бидејќи тие се разградуваат од ензимите на ГИ.
Оваа нова формулација му овозможува да работи на цревни цели локално со минимална системска апсорпција, со што се намалуваат сите потенцијални системски несакани ефекти.
Секвенца
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
CAS број
258818-34-7
Молекуларна формула
C32H55N9O10
Молекуларна тежина
725.83
Истражување на Ларазотид
1.Идентификација на целта и дизајн на лекови
Зонулин, протеинот кој регулира тенкото црево (И) парацелуларна пропустливост во реверзибилна и индуктивни беше откриена модата.
Дури и ако на начин на дејствување на Ларазотид е аналоген на тој АТ-1001–тоа е да се каже, блокада на зонулинот кој се врзува за неговиот рецептор и преку ова спречување на зголемена интестинална пропустливост со слабеење на зонулинот од тесни крстосници-, беше тестиран како прв TJ модулатор кај луѓето.
Сепак, поради неговата посебна аминокиселинска секвенца и формулација на ацетатна сол (Ларазотид ацетат, CAS бр 881851-50-9), Ларазотид [Ac-KPFSLSQ(Cys)] покажува супериорна стабилност и локална биорасположивост во цревата.
2.Модулација на функцијата на цревната бариера
Ларазотид има длабока научна вредност како нов и динамичен пристап кон специфичната модулација на функцијата на цревната бариера.
Нејзиното дејство главно се врши преку тоа што е структурен аналог на зонулин, натпреварувајќи се со зонулин за врзување за рецепторите на луминалната површина на ентероцити.
Ова доведува до инхибиција на интрацелуларното активирање на миозин киназа со лесен ланец (MLCK), цитоскелетна реорганизација и расклопување на тесните спојни протеини вклучувајќи SE-1.
Со овој молекуларен механизам, ларазотид обезбедува интегритет на бариерата на тесните спојки и ја инхибира несаканата транслокација на макромолекули на пр., глиадин.
3.Управување со целијачна болест
Целијачна болест (ЦД) е автоимуна ентеропатија, иницирани од изложеноста на глутен генетски предиспонирани индивидуи, и тоа влијае за 1% на светската популација.
Во моментов, почитувањето на диета без глутен е единствената докажана терапија.
Сепак, долгорочното придржување кон диетата е тешко; строго избегнување на вкрстен контакт може да биде тешко да се постигне и симптомите перзистираат кај многу пациенти.
Во неговото јадро, MOA на Ларазотид кај целијачна болест е селективна инхибиција на отворањето на TJ индуцирано од зонулин.
Кај целијачна болест, како одговор на деамидираните глијадински пептиди, ентероцит CXCR3 е ангажиран што доведува до ослободување на зонулин.
Слободниот зонулин потоа влегува во интеракција со неговиот рецептор на епителниот слој, активирање на интрацелуларни сигнални патишта кои водат до фосфорилација со лесен ланец на миозин.
Ова резултира со релокализација на тесните спојни протеини (како што е ЗО-1, оклудин и claudins) и цитоскелет преуредување со последователно подобрување на интестиналната пропустливост.
Ларазотид е конкурентен октапептид-антагонист, конкурентно и реверзибилно се врзува за зонулинските рецептори на луминалната површина на епителните клетки, со што се блокира овој процес на каскадна сигнализација, и одржува бариерна хомеостаза.
Вклучено значајно клиничко испитување Фаза IIb 342 пациенти со континуирани симптоми во услови на GFD.
Доза од 0.5 mg три пати на ден се покажа како ефикасен и супериорен во однос на плацебо во однос на намалување на гастроинтестиналните симптоми со прифатлив профил на безбедност и подносливост пред понатамошното истражување..
4.Антивирусни својства
Освен неговата примена во цревата воспаление, Ларазотид има означена ин витро антивирусна ефикасност против VZV.
Ова откритие го проширува неговиот терапевтски потенцијал и укажува дека различни механизми на дејство можат да бидат оперативни.
Ин витро доказите сугерираат дека Ларазотид ја инхибира репликацијата на VZV OKA и 07-1 соеви со EC₅0 на 44.14 μM и 59.06 μM, соодветно.
Ова ниво на активност е умерено за антивирусно средство.
Сепак, бидејќи активноста на Ларазотид е локализирана со релативно голема терапевтски прозорец, ова додава на значителна вредност во клиничкиот развој.
Забележително, на цитотоксичност на овој агенс во клетките домаќини (Веро клетки) покажа а CC₅0 вредност на 82.5 μM, обезбедувајќи ТИ сооднос од ~1,4–1,9.
Ова укажува на скромен, но веројатно прифатлив безбедносен фактор во антивирусни концентрации кои се ефикасни.
COA
HPLC
МС
