Седмеланотид

Истражување на Сетмеланотид

1.MC4R Pathway и MOA на Setmelanotide

MC4R е а Рецептор поврзан со G протеин (GPCR) што главно се изразува во централниот нервен систем, особено во неколку јадра од хипоталамусот.

Овие области ги претставуваат основните места за чувство на метаболички знаци и контролирање на однесувањето на хранењето и енергетскиот баланс.

Во физиолошки услови, оваа патека MC4R учествува во инхибиција на апетитот и стимулирање на потрошувачката на енергија.

Овој пат е нормално стимулиран од α-меланоцит-стимулирачки хормон (α-MSH, а POMC дериват) произведени од POMC неврони во лачно јадро.

Активирањето на MC4R од α-MSH индуцира каскада од низводно сигнали кои го потиснуваат апетитот и внесот на оброци.

But if there are mutations in the POMC gene that prevent α-MSH synthesis, MC4R will remain “inactive” because it does not receive any activation by its endogenous ligands.

This signaling disruption results in pathological, uncontrolled appetite and subsequent morbid obesity.

Drug discovery for the MC4R pathway was notoriously difficult before Setmelanotide.

Early non-selective MC4R agonists elicited intolerable adverse effects such as skin pigmentation and sexual dysfunction by concomitantly stimulating other рецептори за меланокортин (т.е., MC1R, MC3R, и MC5R).

The development objective of Setmelanotide was straightforward: to achieve high selectivity for MC4R to optimize its effects in both appetite suppression and increased energy expenditure and minimize side effects related to off-target binding.

Инхерентниот основен механизам на егзогениот MC4R агонист Сетмеланотид е да дејствува како замена за α-MSH, директно стимулирање на MC4R со цел да се поправи патофизиологијата нагоре и да се врати овој критичен сигнал за енергетскиот биланс.

Молекуларните и клеточните ефекти на Сетмеланотид на крајот се претвораат во длабоки системски физиолошки реакции.

Со стимулирање на невроните MC4R на важни места низ мозокот како хипоталамусот PVN, Сетмеланотид е во состојба да:

Студии за дебелина и ретки генетски синдроми на дебелина: Сетмеланотид е суштинска алатка во проучувањето на функцијата на патеката MC4R.

Позначајно, се покажа дека е ефикасен во лекувањето на ретки генетски форми на дебелина поради недостаток на POMC, ЛЕПР или PCSK1 и да ја поништи сериозната дебелина од ран почеток од мутациите на патеката MC4R.

Сетмеланотид делува на враќање на функцијата на регулација на енергетскиот биланс преку активирање на патеката MC4R, што доведува до значително губење на тежината, намален глад, и подобрување на метаболичките параметри.

2.Регулирање на функцијата на воспаление

Студиите на Сетмеланотид во астроцитите покажаа дека тој има посебна антиинфламаторна функција.

Во про-воспалителни цитокин (TNF-α/IFN-γ)- активирани астроцити, Сетмеланотид може драматично да го потисне активирањето на сигналниот пат NF-κB и да ја намали секрецијата на проинфламаторни хемокини (како што се CCL2 и CXCL10).

Освен инхибиција на воспаление, Сетмеланотид, исто така, ги индуцира астроцитите да лачат цитокини IL-6 и IL-11 што може да промовира поларизација на макрофагите во антиинфламаторен фенотип (тип М2).

3.Зголемување на трошоците за енергија

Покрај директното намалување на внесот на храна (потрошувачката), Сетмеланотид, исто така, ја зголемува потрошувачката на енергија во мирување (REE).

Тоа е како превртување на метаболичкиот прекинувач на телото, овозможувајќи му да согорува калории дури и во мирување како да вежба.

Сетмеланотид предизвика големо зголемување на базална стапка на метаболизам (BMR) и трошење на активна енергија (АЕА) , што доведува до брзо намалување на тежината кај дебели модели на глувци (на пр., моделот на Магел2-нула синдром).

Респираторниот количник (RER) се намалува кај животните по третманот, што укажува на тоа дека телото преминува од јаглехидрати во оксидација на масти, неопходни за осиромашување на црниот дроб и складираните масти.

Трошење на енергија во мирување (REE) беше зголемен за 6.4% со Сетмеланотид во студија од Фаза III на здрави дебели субјекти, за време на релативно кратко времетраење на третманот на 72 часови (111 kcal/24 ч).

Ова значи дека телото на пациентот согорува дополнителни калории, без никакви промени во исхраната.

4.Подобрено метаболичко здравје

Сетмеланотид не само што предизвика губење на тежината, туку покажа и враќање на метаболичките болести поврзани со дебелината, вклучувајќи хепатална стеатоза и отпорност на инсулин.

Третманот со сетмеланотид не само што ја намалува тежината, но и намалена содржина на масти во црниот дроб, и оштетување на црниот дроб.

Ова не е само ефект на губење на тежината, туку е директно подобрување на функцијата на црниот дроб.

Истовремено, нивоата на инсулин на гладно кај пациентите значително се намалија со подобрување на инсулинската резистенција, како одраз на подобрена состојба на метаболизмот на гликозата.

Кога масната маса се намалила, серумските нивоа на лептин исто така падна.

Генерално се верува дека ова е показател за подобро метаболичко здравје – бидејќи превисоките нивоа на лептин често укажуваат на дебелина и отпорност на инсулин.