Ke eng e fetohang tlhahiso ea meriana, 'me ke hobane'ng ha e fihla ho barekisi ba peptide?
Annex VII ea Industrial Emissions Directive e akaretsa mesebetsi ea ho sebelisa solvent, ho kenyeletsoa tlhahiso ea meriana ka holimo ho tekanyo ea tšebeliso e boletsoeng. Meeli ea tlhahiso e sebetsang, mekgelo, litumello tsa naha le moralo oa tsamaiso ea li-solvents li tlameha ho baloa hammoho; lenaneo ka boeona ha le qobelle thibelo ea solvent. Bala Taelo.
Mokhanni oa khoebo o tsoa ho bareki ba hau. Phuputso ea EFPIA ea 23 likhamphani tsa litho li fumane seo 95% sebelisana le bafani ba thepa mabapi le ts'ebetso ea boemo ba leholimo, ho feta 70% ts'oara Scope ea nako e telele 3 lipehelo tsa phokotso, le hoo e ka bang 45% ba hlalositse Bokhoni ba nako e khuts'oane bo lekanyang 3 lipheo (Phuputso ea EFPIA ea 23 mekhatlo ea litho).
Ts'ebeliso ea morekisi ka boeena le litlamo tsa ho tlaleha ke karolo ea Scope ea moreki. 3 lipalo, ke ka lebaka leo lenaneo le kang ETERNAL le fihlelang morekisi oa peptide ea sa kang a ingolisa ho lona.
E leng li-solvents tsa peptide-synthesis tse tlas'a khatello, le mekhoa e meng e tiisitsoeng ke efe?
Ha ho na solvent e le 'ngoe ea bokahohleng e nkang sebaka sa DMF. Buka ea ACS GCI Pharmaceutical Roundtable's greener peptide synthesis guide e bolela hore phetisetso e sebetsang hangata ke motsoako., hore optimum e itšetlehile ka tatellano e 'ngoe le e' ngoe ea resin le peptide, le hore bonkgetheng ba lokela ho hlahlojwa nako le nako; litokomane tsa ho hloleha mekhoa kenyeletsa sa rateheng resin ho ruruha, ho fetoha ha molumo oa bethe, ho se qhinehe ha li-synthon tsa amino-acid, le chai e tlase le bohloeki (Roundtable's lethathamo la tse ling tsa DMF). E tšoanang tataiso e reha Cyrene™, sulfonane kapa anisole e nang le dimethyl kapa diethyl carbonate, NBP (e seng CMR, empa e bitsa chelete e ngata haholo bakeng sa tlhahiso e kholo ebile e makhethe haholo), NOP ka kakaretso $1 ho $2/kg, NOP/dimethyl carbonate, NBP/2-MeTHF, NBP/1,3-dioxolane, N-formyl morpholine/DOL, le metsoako ea DMSO/EtOAc.
The 2026 tlhahlobo ea litsela tse se nang DMF e eketsa lintlha tsa ts'ebetso tse bohlokoa bencheng: DMSO e sebetsa maemong a mang e atamela DMF, e ntlafatsa ho kopana le li-amino acid tse thibetsoeng ka thata mme e fokotsa ho ata ha lebelo, empa e na le matla a tlase a ho ruruha mme e fokotsa sekhahla sa karabelo le phihlello ea resin, athe 2-MeTHF le EtOAc li hlaha feela e le likarolo tsa motsoako oa binary ho fapana le ho nka sebaka se ikemetseng. (the 2026 tlhahlobo ea litsela tse se nang DMF).
|
Sistimi ea mokhethoa |
Motsoako molekane |
Moeli o tlalehiloeng |
Molaetsa o sebetsang |
|---|---|---|---|
|
DMSO |
EtOAc, 2-MeTHF |
Ho ruruha ho tlase, sekhahla sa karabelo butle, phihlello e fokotsehileng ea resin |
E ntlafatsa likamano tse sitisang, e fokotsa lebelo la morabe |
|
NBP |
2-MeTHF, 1,3-dioxolane |
Litšenyehelo ka tekanyo e kholo; e makhethe haholo |
E seng CMR NMP e ncha |
|
NOP (Surfadone™) |
Dimethyl carbonate |
Fast Peptide Synthesis Litšenyehelo le ho fumaneha ka tekanyo |
Fumana lengolo la hona joale- le mantsoe a qotsitsoeng ka bongata |
|
Cyrene™ |
Diethyl carbonate |
Peptide 3 Mofani High viscosity meeli ho ruruha le ho fetisa boima |
Molemo ka ho fetisisa e le motsoako |
|
Sulflane / anisole |
Diethyl / dimethyl carbonate |
Motsoako o itshetlehileng |
Ho ruruha hantle ka mose Idt Peptide Synthesis PS le PEG resin |
Mokhoa o ka morao ho tse 'maloa tsa likhetho tsena ke ho tiea ha resin. Thuto e tala ea multifactorial, e ileng ea fumana li-resin tse sa ruruheng li fokotsa tšebeliso ea solvent bonyane halofo, e hlalosa lebaka: potoloho e le 'ngoe ea maiketsetso e ka hloka bonyane mehato e leshome ea ho hlatsoa, e 'ngoe le e' ngoe e sebelisoa ka thata Moetsi oa Dipeptide meqolo e leshome ea solvent e amanang le ts'ehetso e tiileng, 'me tšehetso e sa ruruheng e tlosa tšitiso e laetseng DMF pele (thuto ea botala bo bongata).
Hlahisa bakhethoa ka tatellano ea 'nete, mme o nke phapanyetso efe kapa efe eo ho buuwang ka yona e le e sa netefatswang ho fihlela e fela.
U ka netefatsa swap ea solvent joang ntle le ho lahleheloa ke bohloeki, taolo ya ditshila kapa chai?
Phetoho ho ts'ebetso ea tlhahlobo e netefalitsoeng e baka potso ea netefatso, e seng ho sebetsa hape ka botlalo. Ke Q2(R2), e amohetsoe ka Pulungoana 2023, e re ho Karolo 2.2 e le hore ho ka hlokahala hore ho be le netefatso e sa fellang kapa e felletseng, saense eo- le melao-motheo e thehiloeng ho kotsi e ka tiisa hore na tšobotsi e fanoeng ea tshebetso e hloka ho tsosolosoa, le hore boholo bo itšetlehile ka litšobotsi tse angoang ke phetoho (Ke Q2(R2), e amohetsoe ka Pulungoana 2023). Ke Q14, e amohetsoeng ka tsatsi lona leo, e hlalosa mahlale- le katamelo ya ntshetsopele e itshetlehileng kotsing e tshehetsang tokafatso eo (Ke Q14).
Lehlakore la k'hemistri ke moo swaps e hlileng e hlolehang. Mosebetsi oa SPPS o sa hlatsoeng o fumanoe pyrrolidine ho 3 ho 3.5% lekane, ka bohloeki bo sa hloekang ba 86% le 84% tlasa maemo ao, mme e tlalehile hore piperidine tlas'a maemo a tšoanang a ho se hlatsoe a fane ka 75% kgahlanong le 84% bakeng sa pyrrolidine ka lebaka la reactivity e tlase le sekhahla sa mouoane (mosebetsi o sa hlatsoeng oa SPPS). Lethathamo la kopo ea morekisi ho ACP65-74 10mer le bonts'a tšebelisano e ts'oanang ho tsoa lehlakoreng le leng.: ho seha ho 1 ho hlatsoa ka mor'a tšireletso le 2 hlatsuoa ka nale 76.6% bohloeki bo sa hloekang le 20% piperidine/DMF, le 9.5% ha setsi se fetotsoe 2% DBU/5% piperazine, ho hlaphoheloa feela ho 62.3% le a 1% Keketso ea Oxyma (molaetsa oa kopo ea morekisi ho ACP65-74 10mer). Motheo le leano la ho hlatsoa li ke ke tsa fetoloa ka boikemelo.
Bakeng sa Keletso: Bapisa tatellano e tšoanang, e tšoanang resin loading, nako e ts'oanang ea ho kopanya le mokhoa o ts'oanang oa tlhahlobo. Tlaleha bohloeki bo sa hloekang, boemo bo sa hloekang le kotulo e thoko kgahlanong le motho ya sebetsang, le ho tlaleha ka ho hlaka hore na aggregation, tshireletso e sa phethahalang, ho fufuleloa kapa bothata ba tlhoekiso bo fetohile.
Ho fetoha ha solvent ho amoheloa feela ha sephutheloana sa analytical, eseng leibole la solvent, e bontsha ho lekana.
Moroalo oa tikoloho o hlile o lutse hokae - synthesis, tlhoekiso, kapa lyophilization?
Tlhahlobo ea PMI ea ACS GCI Pharmaceutical Roundtable ea 40 mekhoa ea peptide, nkiloeng ho 14 mekhatlo ea litho, e tlaleha ka karolelano matla a ts'ebetso ea SPPS boima ba 13,063 kg/kg ka bophara 14 khoebo le Mokhahlelo 3 li-peptide, ka mefuta e fapaneng ya 1,684 ho 34,585 bakeng sa li-peptides tsa 6 ho 43 li-amino acid (tlhahlobo ea PMI ea ACS GCI Pharmaceutical Roundtable ea 40 mekhoa ea peptide). Boima ba ts'ebetso ke lik'hilograma tsa tlhahiso ka kilogram ea sehlahisoa. Bakeng sa sekala, limolek'hule tse nyane li bonts'a PMI median ea 168 ho 308 le biopharmaceuticals hoo e ka bang 8,300 motheong o tšoanang.
The counter-intuitive discovery ke moo boima boo bo eang teng. Mekhoa ea ho theoha tlaase e ikarabella ka ho toba bakeng sa hoo e ka bang 50% ea PMI, hobane tlhoekiso e sebelisa litharollo tsa lihlahisoa tse hlapollang le li-gradients tse telele tsa chromatographic, 'me lihlahisoa tsa tlhoekiso li khutlela ho PMI ka kakaretso kaha tahlehelo e tlase e tlameha ho fokotsoa. Litlhapi le metsi li sebelisoa ka bongata bo lekanang, 44% enngwe le enngwe, 'me DMF ke eona e ka sehloohong e hlapollang lintho tse phelang ho 39% ea ts'ebetso ea litšila.
Seo se tsosolosa khang ea ho fokotsa ho hlatsoa. Litlhatsuoa tsa ka mor'a tšireletso li nka hoo e ka bang 90% ea litšila tse hlahisoang ho SPPS, le a 25 mollu wash-free liraglutide synthesis e hlahisitsoeng 28.4 L ea litšila tse felletseng khahlanong le 139.7 L bakeng sa ts'ebetso e thehiloeng ho hlatsoa, phokotso e akaretsang ya hoo e ka bang 80% (mosebetsi oa mahala oa SPPS o sehang a 25 mmol liraglutide e tsoa ho 139.7 L ea litšila ho 28.4 L). Empa tahlehelo leha e le efe ea bohloeki bo tsoang ho lihlatsoe tse fokolang e lefshoa habeli: hang ka tlhahiso, 'me hape ho chromatography e eketsehileng e hlokahalang ho fihlela litlhaloso. Palo ea Biotage e felile 50% Kakaretso ea phokotso ea mokelikeli oa tsamaiso ke mokhoa o tsitsitseng le o hlakileng ka ho fetisisa oa likopo tse hatisitsoeng, hobane e bolela se teng le se sa balweng.
O seke wa arola seo 50% karolo e tlase ho HPLC khahlano le lyophilization components; mohloli ha o, le lyophilization e sebetsa hantle ho latela pono ea PMI joalo ka ts'ebetso ea yuniti e ikemetseng le hoja e le matla haholo..
Ke metriki efe eo moreki oa peptide a lokelang ho e botsa, 'me ba bolela eng ka sehlopha ka seng?
Kopa li-metrics tse 'ne, e hlalositsoe pele o amohela nomoro efe kapa efe. Boima ba ts'ebetso ke kakaretso ea boima bo arotsoeng ka bongata ba sehlahisoa, e hlahisoang ka kg/kg. Solvent intensity ke karolo e ka tlase ea solvent-feela ea kenyelletso eo. E-factor ke bongata ba litšila bo arotsoeng ka bongata ba sehlahisoa, e leng metric e nepahetseng bakeng sa tleleime ea litšila ka kilogram 'me e ke ke ea feto-fetoha le PMI. Sekhahla sa ho hlaphoheloa ha solvent se khutlisetsoa ts'ebetsong e le karolo ea karolo ea motsoako oa solvent, 'me e etsa 'mapa ka kotloloho ho mekhahlelo ea I2 le O8 ea moralo oa taolo ea solvent.
Lebaka la ho tsitlallela litlhalosong ke hore lipalo tse hatisitsoeng ha li bapisoe ho latela metheo. Litlaleho tsa pampiri ea SPPS e thusitsoeng ke ultrasound 83 ho 88% phokotso ea solvent per coupling cycle and an 88.6% ho boloka litšenyehelo ka Loetse 2024 Litheko tsa DMF, ka PMI le E-factor ea 385.29 le 369.56 kgahlanong le 2,915.90 le 2,900.16 bakeng sa SPPS e tloaelehileng ho a 0.5 mmol pentapeptide (SPPS e thusoang ke ultrasound, e sehang tshebediso ya solvent per coupling cycle ka 83 ho 88%). Tseo ke molek'hule o le mong, lipalo tsa sub-milimolar. Boithuto ba PMI bo akaretsa khoebo le Mokhahlelo 3 lits'ebetso ho fihlela 34,585 kg/kg. Ha ho nomoro e fetelang nyeoeng ea e 'ngoe.
|
Metric |
Tlhaloso |
Seo e u bolellang sona ka sehlopha |
|---|---|---|
|
PMI |
Kakaretso ea boima ÷ boima ba sehlahisoa (kg/kg) |
Ts'ebetso eohle e sebetsang hantle |
|
Solvent intensity |
Solvent input ÷ boima ba sehlahisoa |
Moroalo o khethehileng oa solvent Theko e tlaase ea Peptide Synthesis |
|
E-factor |
Bongata ba litšila ÷ boima ba sehlahisoa |
Matlakala a hlahisoang, e sa jeweng ka bongata |
|
Sekhahla sa ho hlaphoheloa ha solvent |
Mokelikeli o hloekisitsoeng o sebelisitsoe hape ÷ kenyo ea mokelikeli Peptide 1 Mofani |
Hore na ho sebelisa hape ke ntho ea 'nete kapa ke takatso |
Kopa metric, mokhahlelo oa tšebetso oo e o akaretsang, bolelele ba tatellano le sekala, le ho hana palo efe kapa efe e fihlang ntle le tse 'nè.
Ke lintlha life tsa ts'ebetso tseo morekisi a ka li senolang, mme o e kopa jwang?
Bakeng sa ho kenya ka hare ho sebaka, sebelisa moralo o sebetsang oa taolo ea solvent le litlhoko tsa tumello e le mohloli o le mong oa bopaki. Annex VII e khetholla li-input I1 le I2 le lihlahisoa tsa O1 ho ea ho O9. O8 e koahela sehlapi se hlapollotsoeng hore se sebelisoe hape ka ntle ho sehlopha se kenyang, le litokollo tse ling tsa O9. Tekanyetso ea nako ea sebaka sa Marang-rang ha se ho leka-lekana ha peptide ea boemo ba batch.
Kopa tekanyo ea boima e ngotsoeng ka nako e hlalositsoeng, moeli oa ts'ebetso le sehlahisoa sa lihlahisoa. Sehlapolli se rekiloeng le litšila tse bokeletsoeng ka botsona li ke ke tsa tsebahatsa matla a solvent: akhaonto bakeng sa liphetoho tsa thepa, tse hlaphotsoeng, kabo le tlhahiso ya sehlahiswa ka moo ho loketseng.
Melao e 'meli ea litokomane e tsoang ho moralo oa boleng ba moreki e sebetsa ka kotloloho mona. Peresente ea bohloeki feela ha e hlahise boitsebiso bo felletseng ba motsoako; bohloeki, boitsebiso, mokhoa, nomoro ea lotho le litokomane li lokela ho hlahlojoa hammoho. Mme setifikeiti sa tlhahlobo ea peptide se lokela ho hlahlojoa joalo ka rekoto e ikhethileng ea sehlopha, eseng polelo e akaretsang ea papatso. Etsa kopo ka bobeli ho palo efe kapa efe ea botsitso eo u e fumanang: peresente ea boemo ba lenaneo ke polelo ea papatso, tekanyo ea boima ba batch-level ke rekoto.
Moo bopaki bo emang teng, bua joalo. Ha ho tekanyetso ea lipotso tsa moabi tse hloahloa mehloling e hlahlobiloeng, kahoo mekhahlelo ea Annex VII ke template, eseng leano la setifikeiti.
U boloka bohloeki joang, boitsebiso, Litlhoko tsa maemo a holimo le tse ngata li ntse li le teng ha u ntse u botsa litsela tse tala?
Arola lintlha ho tloha tseleng. Bohloeki, boitsebiso, dikahare le ho tsitsana ha lotto-lotho ke mekhoa ea tokollo; sesebelisoa sa solvent ke parameter ea ts'ebetso. Tsela e tala e amoheleha feela ha mekhoa ea tokollo e finyelloa ka har'a sephutheloana se tšoanang sa tlhahlobo, le mohopolo oa ntlafatso ho ICH Q2(R2) e u bolella mokhoa oa ho etsa joalo: tseba hore na phetoho e hlile e ama litšobotsi life tsa ts'ebetso, le ho lokafatsa boholo ba ho nchafatsa motheong oo ho e-na le ho tsosolosa ntho e 'ngoe le e 'ngoe (Ke Q2(R2), e amohetsoe ka Pulungoana 2023).
Beha litekanyetso tsa ho amohela pele ho papiso, ho kenyelletsa le li-stereoisomer tse amehang le lits'ila tsa ts'ebetso. Per-residue stereochemical fidelity ha se eona feela e thehang kakaretso ea boemo ba epimer kapa ho lumellana le moeli o itseng oa litšila.; lekanya ditshila tse amehang sehlahiswang.
Ebe u ts'oara tsela e sa fetohe ho feta lotho. Phapang ea solvent e netefalitsoeng ho lotho e le 'ngoe mme e sa hlahlojoe hape ho e latelang ke phetoho ea ts'ebetso ntle le taolo ea phetoho. Molao oa qeto o bonolo: tsela e tala e amoheloa ha tlaleho ea batch e bontša mekhoa e tšoanang ea tokollo e fihletsoeng ke mekhoa e tšoanang, mme e hanelwe ha sephutheloana sa analytical se le sesesane ho feta sa mosebetsi.
Lipotso Tse Botsoang Khafetsa
Na ETERNAL e bolela hore barekisi ba li-peptide ba tla hlokoa ho fetola lihlapolli?
Che. ETERNAL ke lenaneo la lipatlisiso le boiqapelo, 'me lipalo tse hlahisoang ke eona li tlalehoa liphetho tse lebelletsoeng ho tsoa ho bafofisi ba lifofane, eseng ditlhoko. Sesebelisoa se tlamang ke Annex VII ea Taelo ea Mosi oa Liindasteri, e sebetsang ho tlhahiso ea meriana ka holimo 50 lithane ka selemo tsa tšebeliso ea solvent 'me e hloka moralo oa tsamaiso ea solvent ho e-na le khetho e itseng ea solvent (Annex VII ea Taelo ea Mosi oa Liindasteri).
Na DMF e ka nkeloa sebaka ke solvent e le 'ngoe e tala?
Eseng ho latela ACS GCI Pharmaceutical Roundtable, e bolelang hore ha ho na phetoho e le 'ngoe ea bokahohleng le hore phetoho e sebetsang hangata ke motsoako o hlahlojoang nyeoe ka nyeoe khahlanong le resin le tatellano. (Roundtable's lethathamo la tse ling tsa DMF). DMSO e haufi haholo le ts'ebetso ea ho kopanya empa e na le matla a tlase a ho ruruha mme e fokotsa sekhahla sa karabelo le phihlello ea resin. (the 2026 tlhahlobo ea litsela tse se nang DMF).
Phokotso ea 'nete ea solvent e lebelletsoeng ho tsoa phokotsong ea ho hlatsoa?
Palo e lekantsoeng ka ho fetesisa e felile 50% kakaretso ea phokotso ea solvent system, ka tlhoeko e hloekisitsoeng e oelang 93.2% ho 91.4% ha ho hlatsuoa ka mor'a ts'ireletso le lisebelisoa tse 'nè tsa nale li sebelisoa (molaetsa oa kopo ea morekisi ho ACP65-74 10mer). Lipalo tse phahameng li teng, hoo e ka bang 80% ho a 25 papiso ea liraglutide, empa li tsoa likaleng tse fapaneng le limolek'hule 'me ha li fetisetsoe (mosebetsi o sa hlatsoeng oa SPPS).
Na ke kopa PMI kapa E-factor ho mofani oa thepa?
Kopa ka bobeli, hlalositsoe. PMI e lekanya palo e kenang ka bongata ba sehlahisoa le karolelano 13,063 kg/kg bakeng sa kgwebo le Mohato 3 Mekhoa ea SPPS; E-factor e lekanya litšila ka bongata ba sehlahisoa 'me ke motheo o nepahetseng oa tseko ea phokotso ea litšila (tlhahlobo ea PMI ea ACS GCI Pharmaceutical Roundtable ea 40 mekhoa ea peptide). Tse peli ha li fapanyetsane, le palo ntle le mokhahlelo oa eona, bolelele le sekala sa tatelano ha di kgone ho bapisoa.
Qetello
Khatello ea peptide synthesis ke ea 'nete empa e patisane ho feta sehlooho sa BOSAFELENG se fana ka maikutlo. Tšitiso e tlamang ke Annex VII ea Taelo ea Mosi oa Liindasteri, e seng e hloka moralo oa tsamaiso ea solvent ho tsoa ho tlhahiso ea meriana ka holimo 50 lithane ka selemo tsa tšebeliso ea solvent, 'me tšitiso ea khoebo ke Scope 3 tlaleho, moo 95% ea lik'hamphani tsa litho tse entsoeng lipatlisiso tsa EFPIA li sebelisana le bafani ba thepa mabapi le ketso ea boemo ba leholimo (Phuputso ea EFPIA ea 23 mekhatlo ea litho).
Boithuto bo fanoeng ba mekhoa e mengata bo abela hoo e ka bang halofo ea boima ba ts'ebetso ho ts'ebetso e tlase. Sena ha se karolo ea bokahohle bakeng sa peptide e 'ngoe le e' ngoe, leha e le bopaki ba hore chromatography e laola kamehla. Lekola tlhabollo ea sebele, tlhoekiso le ho leka-lekana ho itšehla thajana ha ho khethoa ntlafatso.
Mohato o latelang ke kopo ea litokomane, ha se phetoho e khethehileng. Kopa tekanyo ea boima ba 'mele ea solvent khahlano le Karolo ea Sehlomathiso sa VII 7 lihlopha, sephutheloana sa tlhahlobo bakeng sa tsela e sebetsang, le sebaka sa ho nchafatsa haeba ho hlahisoa phetoho ea solvent kapa ea ho hlatsoa. Morekisi ea ka arabang likopo tseo tse tharo ke morekisi eo u ka tšoanelehang ho latela tsela e tala..
