PE-22-28 on synteettinen analogi spadin, jotka osoittavat sekä parannettua vakautta että tehokkuutta verrattuna alkuperäiseen.
Alun perin TREK-1:n tutkimuksesta (KCNK2) kanava – kaksihuokosisen kaliumkanavan jäsen (K2P) perhe – se säätelee lukuisia fysiologisia prosesseja; hermoston kiihtyvyys on yksi vakiintuneimmista, yhdessä kivun aistimisen kanssa, masennus, ja erilaiset hermosuojan muodot.
Alkututkimukset perustettu sortiliini moduloivana proteiinina, joka vaikuttaa TREK-1-aktiivisuuteen.
Myöhemmät tutkimukset selvensivät, että tämä vaikutus tapahtuu sortiliinin vapauttaessa propeptidiä (PE) verenkiertoon, lopulta estää lähetyksen kanavan kautta.
PE-22-28 itsessään on synteettinen peptidi, joka on peräisin tämän propeptidin aktiivisen ydinfragmentin pilkkomisesta ja sen jälkeen modifioinnista.
Erinomaista vakautta havaitaan spadiniin verrattuna, aktiivisuutta ylläpidetään yli 23 tuntia.
Kliiniset tutkimukset ovat parhaillaan käynnissä, mutta kaikki merkit viittaavat uuden sukupolven masennuslääkkeisiin, krooninen kipu ja siihen liittyvät neurologiset häiriöt.
Järjestys
Gly-Val-Ser-Trp-Gly-Leu-Arg
CAS-numero
1801959-12-5
Molekyylikaava
C35H55N11O9
Molekyylipaino
773.8930
PE22-28 Aiheeseen liittyvä tutkimus
1.Terapeuttinen profiili ja selektiivisyys
Terapeuttinen vaikutus masennukseen on erityisesti parempi kuin kaikki aiemmin tutkitut TREK-1:tä estävät masennuslääkkeet; vähintään yhden neljän päivän sisällä ilmenneiden masennusoireiden selvä tukahduttaminen, sivuvaikutukset puuttuvat kokonaan.
Myös neuroprotektiivisia vaikutuksia havaitaan, pienemmät aivoinfarktialueet ja parantuneet (jossain määrin palautettavissa) hermoympäristö on kaksi mitattavissa olevaa tulosta.
Korkea selektiivisyys tekee PE-22-28:sta lähes täydellisen mallin tulevaisuuden TREK-1-pohjaisille terapioille.
2.Masennuslääke vaikutukset
TREK-1-kanavien esto (kuten edellä mainittiin) on ensisijainen mekanismi.
Hermosolujen kalvon depolarisaatio lisääntyneen kiihtyvyyden ja sen seurauksena lisääntyneen hermoston kautta synaptinen plastisuus, Se kumoaa monia masennuksen patologisia piirteitä.
Liikkumattomuusajan nopea lyhentyminen useissa eläinmalleissa on todistettu tehokkuuden indikaattori.
TREK-1 knockout hiiret vahvistaa edelleen suora linkki kanavaan ja riippuvuus kanavasta.
3.Analgeettiset vaikutukset
Krooninen kipu liittyy yleensä läheisesti epänormaaliin hermosolujen virittymiseen.
TREK-1-kanavat ekspressoituvat voimakkaasti primaarisissa sensorisissa hermosoluissa kipua johtavissa reiteissä; selkäjuuren hermosolmu (DRG) ja selkäsarvi selkäydin on hyvä esimerkki.
Niiden aktivointi toimii eräänlaisena kipusignaalien negatiivisen säätelyn muotona.
Näiden kanavien toimintahäiriö tai merkittävä estyminen johtaa eri kipureittien liialliseen kiihtymiseen – kroonisen kivun induktio ja myöhempi ylläpito ovat tämän suoria seurauksia.
PE-22-28 moduloi tehokkaasti aktiivisuutta jänniteohjatut kalsiumkanavat (VGCC:t) ja suuressa määrin NMDA-reseptorit, depolarisoimalla nämä sensoriset neuronit.
Koko siihen liittyvän hermopiirin heräävyyden muokkaaminen, "nollaus".’ patologisesti ylikiihtyneestä tilasta on lopputulos.
Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että sekä mekaaniset että lämpökipukynnykset ovat kohonneet merkittävästi (ainakin puristusvamman tyyppisiin kipuihin, iskias on esimerkillinen tapaustutkimus) sekä vähentynyt allodynia ja tosi hyperalgesia.
4.Neuroprotektiiviset vaikutukset
Äskettäin raportoituja PE-22-28:n neuroprotektiivisia vaikutuksia ei ole vielä laajalti hyväksytty, mutta ionikanavan sulkemismekanismit osoittavat jonkinlaista suojaa hermostovaurion akuutin vaiheen aikana.
Pitkäaikainen, edistäminen neurotrofinen tekijä ilmaisua, erilaisten selviytymissignalointireittien ja apoptoosin eston uskotaan olevan osa sen toimintaa.
Tarkat neuroprotektiiviset mekanismit ovat vielä täysin määrittämättä, mutta todisteet viittaavat siihen, että PE-22-28 on ainakin osittain neuroprotektiivinen.
COA
HPLC
MS
