Modifiche dei peptidi
Peptidi pinzati
Cosa sono i peptidi pinzati?
Gli studi hanno dimostrato che i peptidi con struttura α-elicoidale e ricchi di carica positiva possono attraversare le membrane cellulari. Tuttavia, una volta separato dal corpo genitore, il peptide non può mantenere la sua struttura secondaria originale, e l'instabilità conformazionale porta all'indebolimento del suo legame con le proteine, mentre i normali peptidi lineari non possono attraversare la membrana cellulare e sono facilmente idrolizzati. Dopo continui tentativi, Verdine et al. sviluppato una nuova struttura di peptide, questo peptide è chiamato peptide pinzato, è un'impalcatura interamente in carbonio con struttura ad α-elica, l'impalcatura interamente in carbonio stabilizza la struttura ad α-elica, che rafforza l’interazione tra molecole peptidiche e proteine, e il peptide pinzato può attraversare la membrana cellulare e non è facile da idrolizzare, che ha un'attività farmacologica più elevata rispetto ai precedenti farmaci a piccole molecole e ai farmaci a base proteica. attività farmacologica più elevata rispetto ai precedenti farmaci a piccole molecole e ai farmaci proteici.
Scienza dei peptidi pinzati
La differenza tra la sintesi del peptide stapled e la sintesi del peptide ordinario risiede nell'introduzione di due amminoacidi non naturali contenenti gruppi α-metil e α-alchenile durante la sintesi in fase solida della catena peptidica, e quindi avviene la reazione di decomposizione del complesso olefinico tra i due amminoacidi non naturali per formare un'impalcatura interamente in carbonio con conformazione α-elicoidale stabile, e quindi sintetizzare il peptide pinzato.
Chimica dei peptidi pinzati
Il catalizzatore Grubbs di prima generazione (Sinistra) con tricicloesilfosfina (PCy3) ligandi e carbene in posizione apicale il carbonio è un complesso di rutenio relativamente stabile utilizzato per la metatesi delle olefine nei peptidi. Successive indagini hanno portato alla progettazione di un catalizzatore Grubbs di seconda generazione più stabile termicamente (mezzo). Un catalizzatore di terza generazione, noto anche come catalizzatore Hoveyda-Grubbs (Giusto), sostituisce il ligando carbene N-eterociclico con ligandi benzilidenici che hanno un gruppo chelante orto-isopropossi attaccato all'anello benzenico.
Reazione del peptide con pinzatura singola
Reazione del peptide con pinzatura singola. L'incorporazione di due alfa-4-n-pentenilalanina (S5) i residui in un filamento peptidico consentono la metatesi di chiusura dell'anello (i.e., Reazione di Grubbs) per creare un singolo peptide pinzato. Quando n = 3 (i.e. con 3 amminoacidi tra i residui S5) il tipo di graffetta è noto come i, io + 4.
Configurazioni a punto singolo
L'elevata efficienza e le condizioni blande della reazione "click". (Reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare di Huisgen catalizzata da rame) combinato con la facilità di sintesi degli aminoacidi innaturali necessari, consente una facile sintesi di peptidi pinzati con triazolo. Per esempio, una combinazione di L- Potere (εN3) e D-Pra (D-propargilalanina) sostituito nelle posizioni i e i+4 può essere utilizzato per la generazione di singoli peptidi pinzati con triazolo.
Citazioni in primo piano
Regole di progettazione per peptidi pinzati con attività in vivo e loro applicazione agli antagonisti Mdm2/X.
Sebbene i peptidi ad α-elica pinzati possano affrontare obiettivi impegnativi, il loro progresso è ostacolato dalle scarse conoscenze su come renderli permeabili alle cellule evitando tossicità fuori bersaglio. Sintetizzando >350 molecole, presentiamo flussi di lavoro per identificare i peptidi pinzati contro Mdm2(X) con attività in vivo e senza effetti fuori bersaglio. Le intuizioni chiave includono una chiara correlazione tra lipofilia e permeabilità, rimozione della carica positiva per evitare tossicità fuori bersaglio, posizionamento giudizioso dei residui anionici per migliorare la solubilità/comportamento, ottimizzazione della lunghezza/elicità del C-terminale per migliorare la potenza, e ottimizzazione del tipo/numero di punti metallici per evitare la polifarmacologia. L'applicazione del flusso di lavoro fornisce peptidi >292x miglioramento delle potenze di proliferazione cellulare e assenza di effetti di proliferazione cellulare fuori bersaglio ( > Indice 3800x sul target). Applicazione di queste “regole di progettazione” a un Mdm2 distinto(X) la serie peptidica migliora ( > 150x) potenze cellulari e rimuove le tossicità fuori bersaglio. Il flusso di lavoro delineato dovrebbe facilitare gli impatti terapeutici, soprattutto per quei target come Mdm2(X) che hanno interfacce idrofobiche e possono essere presi di mira con un motivo elicoidale.
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