Le modifiche del peptide C-terminale rivelano i ruoli diretti e indiretti della colesteroloilazione del morfogeno del riccio

Riccio (Ah) i morfogeni sono coinvolti nello sviluppo embrionale e nella biologia delle cellule staminali, se mal regolamentato, può contribuire al cancro. Un'importante modifica post-traduzionale con profondo impatto sulla biofunzione di Hh è la sua colesteroloilazione C-terminale durante la biosintesi. L’ipotesi attuale è che la frazione colesterolo sia un fattore decisivo nell’associazione di Hh con il lembo esterno della membrana plasmatica delle cellule produttrici, Multimerizzazione Hh della superficie cellulare, e il suo trasporto e segnalamento. Ancora, non è deciso se la frazione del colesterolo sia direttamente coinvolta in tutti questi processi, perché la loro interdipendenza funzionale solleva la possibilità alternativa che il colesterolo avvii direttamente i processi precoci e che questi processi possano quindi guidare le fasi successive della segnalazione Hh indipendentemente dal lipide. Abbiamo generato varianti del peptide Hh C-terminale e osservato che questi peptidi colesteroloilati alteravano in modo variabile diversi processi post-traduzionali nella produzione di cellule e nella biofunzione Hh nello sviluppo degli occhi e delle ali della Drosophila melanogaster. Abbiamo anche scoperto che quantità sostanziali di Hh si separavano dai tag peptidici del colesterolo in vitro e in vivo e che le varianti Hh marcate e non marcate, prive delle porzioni di colesterolo C, rimanevano bioattive. Il nostro approccio conferma quindi che la colesteroilazione di Hh è essenziale durante le prime fasi della produzione e maturazione di Hh, ma suggerisce anche che è superflua per la ricezione del segnale Hh nelle cellule riceventi.