Larazotida, um pequeno oral, peptídeo sintético e um antagonista seletivo de zonulina é diferente de outras drogas, pois este composto não se liga a nenhum receptor per se.
Funciona em um adjuvante papel (derivado da literatura e comunicação pessoal) normalizando uma barreira intestinal disfuncional observada pelo menos em doença celíaca.
A larazotida previne a abertura de junções estreitas mediada pelo glúten e é uma terapia não dietética atraente para pacientes com DC sob DGF.
A larazotida demonstrou eficácia promissora no desenvolvimento clínico em estudos de Fase IIb, especialmente para sintomas crônicos.
Além de sua aplicação primária em doenças gastrointestinais, estudos preliminares in vitro demonstraram atividade antiviral do Larazotide contra vírus varicela-zoster (VZV), levando a novas aplicações potenciais em doenças infecciosas.
Na área farmacêutica, A larazotida é uma importante realização terapêutica peptídica oral.
Foi demonstrado que a absorção oral de medicamentos peptídicos convencionais é fraca porque são degradados pelas enzimas gastrointestinais.
Esta nova formulação permite atuar localmente em alvos intestinais com absorção sistêmica mínima, reduzindo assim quaisquer potenciais efeitos colaterais sistêmicos.
Sequência
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
Número CAS
258818-34-7
Fórmula Molecular
C32H55N9O10
Peso molecular
725.83
Pesquisa de larazotida
1.Identificação de Alvos e Design de Medicamentos
Zonulina, a proteína que regula intestino delgado (E) permeabilidade paracelular de forma reversível e indutível a moda foi descoberta.
Mesmo que o modo de ação do Larazotide é análogo ao AT-1001–isto é,, um bloqueio da ligação da zonulina ao seu receptor e através desta prevenção do aumento da permeabilidade intestinal pela atenuação da zonulina de junções estreitas-, foi testado como o primeiro modulador TJ em humanos.
No entanto, devido à sua sequência distinta de aminoácidos e formulação de sal de acetato (Acetato de larazotida, Nº CAS 881851-50-9), Larazotida [Ac-KPFSLSQ(Cis)] demonstra estabilidade superior e biodisponibilidade local no intestino.
2.Modulação da Função de Barreira Intestinal
A larazotida possui profundo valor científico como uma abordagem nova e dinâmica para a modulação específica da função da barreira intestinal.
Sua ação é exercida principalmente por ser um análogo estrutural da zonulina, competindo com a zonulina pela ligação aos receptores na superfície luminal do enterócitos.
Isso leva à inibição da ativação intracelular de quinase de cadeia leve de miosina (MLCK), reorganização do citoesqueleto e desmontagem de proteínas de junção estreita, incluindo SE-1.
Através deste mecanismo molecular, a larazotida assegura a integridade da barreira das junções estreitas e inibe a translocação indesejada de macromoléculas por exemplo, gliadina.
3.Tratamento da doença celíaca
Doença celíaca (CD) é uma enteropatia autoimune, iniciado pela exposição ao glúten em indivíduos geneticamente predispostos, e isso afeta cerca 1% da população mundial.
Atualmente, a adesão à dieta sem glúten é a única terapia comprovada.
No entanto, a adesão a longo prazo à dieta é difícil; evitar estritamente o contato cruzado pode ser difícil de conseguir e os sintomas persistem em muitos pacientes.
Em sua essência, o MOA do Larazotide na doença celíaca é a inibição seletiva da abertura TJ induzida pela zonulina.
Na doença celíaca, em resposta a peptídeos de gliadina desamidados, enterócito CXCR3 está envolvido levando à liberação de zonulina.
A zonulina livre então interage com seu receptor na camada epitelial, desencadeando vias de sinalização intracelular que levam à fosforilação da cadeia leve da miosina.
Isso resulta na relocalização de proteínas de junção estreita (como ZO-1, ocludina e claudines) e citoesqueleto rearranjo com conseqüente aumento da permeabilidade intestinal.
A larazotida é um antagonista competitivo do octapeptídeo, liga-se de forma competitiva e reversível aos receptores de zonulina na superfície luminal das células epiteliais, bloqueando assim este processo de sinalização em cascata, e mantém a homeostase da barreira.
Um ensaio clínico histórico de Fase IIb incluído 342 pacientes com sintomas contínuos no contexto de uma DIG.
Uma dose de 0.5 mg três vezes ao dia demonstrou ser eficaz e superior ao placebo em termos de redução dos sintomas gastrointestinais com um perfil de segurança e tolerabilidade aceitável antes de um estudo mais aprofundado.
4.Propriedades Antivirais
Além de sua aplicação no intestino inflamação, A larazotida tem marcada eficácia antiviral in vitro contra o VZV.
Esta descoberta amplia seu potencial terapêutico e indica que diversos mecanismos de ação podem estar operacionais.
A evidência in vitro sugere que a larazotida inibe a replicação do VZV OKA e 07-1 cepas com CE₅₀ de 44.14 μM e 59.06 µM, respectivamente.
Este nível de atividade é moderado para um agente antiviral.
No entanto, como a atividade do Larazotide está localizada com uma área relativamente grande janela terapêutica, isso agrega valor substancial no desenvolvimento clínico.
Notavelmente, o citotoxicidade deste agente nas células hospedeiras (Células Vero) demonstrou um CC₅₀ valor de 82.5 µM, fornecendo uma proporção de TI de ~ 1,4–1,9.
Isto sugere um fator de segurança modesto, mas presumivelmente aceitável, em concentrações antivirais que são eficazes.
COA
HPLC
EM
