Sedmelanotid (marka adı Imcivree®) siklik bir oktapeptid türevidir ve yeni nesil güçlü ve seçicidir melanokortin-4 reseptörü agonist. Melanokortin-4 reseptörü merkezi sinir sisteminin ayrılmaz bir parçasıdır enerji homeostazisi düzenleme ağı.
Setmelanotide eylem olarak benzerdir endojen insan melanokortinler (örneğin α-melanosit uyarıcı hormon, α-MSH), ancak çok daha güçlü olacak şekilde geliştirildi, Doğal olanlardan daha seçici ve metabolik olarak stabil ligand.
Çok düşük gösteriyor EC50 (yarı maksimum etkili konsantrasyonlar) hem insan hem de sıçan için MC4R–0,27 nM ve 0.28 nM sırasıyla, dolayısıyla yüksek reseptör aktivasyon potansiyelini yansıtır.
Setmelanotide hücre içi aktive eder kamp Beynin farklı bölgelerinde bulunan melanokortin-4 reseptörlerinin uyarılması yoluyla sinyal iletimi, dahil hipotalamus, ve dolayısıyla iştahı düzenler, enerji harcaması ve otonom sinir aktivitesi, preganglionik nöronların uyarılması yoluyla kan basıncı kontrolünün modülasyonu dahil sempatik sinir sistemi.
Üstün reseptör bağlama özellikleri nedeniyle, MC4R çalışmaları için değerli bir araç olarak hizmet vermektedir-aksesuar proteinleri (örneğin, MRAP2) etkileşim.
Klinik ortamlarda, Setmelanotid, leptin-melanokortin yolundaki kusurlardan kaynaklanan nadir genetik obezite sendromlarının tedavisine odaklanan terapötik bir ilaca başarıyla çevrildi..
Ayrıca ilaca bağlı kilo alımını da tersine çevirir (örneğin, risperidon), anti-inflamatuar etkilere sahiptir astrositler, gibi metabolik müdahalelerle sinerjistik etki gösterebilir. kalori kısıtlaması— bunların hepsi yüksek bilimsel değerini ve diğer araştırma alanlarında potansiyel uygulanabilirliğini göstermektedir (obezite gibi, metabolik sendrom Ve nöroendokrin bozukluklar).
Sekans
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-Onun-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Disülfür köprüsü:Cys2-Cys8)
CAS Numarası
920014-72-8
Moleküler Formül
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
Molekül Ağırlığı
694.91
Setmelanotid Araştırması
1.MC4R Yolu ve Setmelanotide MOA'sı
MC4R bir G proteinine bağlı reseptör (GPCR) esas olarak merkezi sinir sisteminde ifade edilir, özellikle hipotalamusun birkaç çekirdeğinde.
Bu alanlar metabolik ipuçlarını algılamak ve beslenme davranışını ve enerji dengesini kontrol etmek için temel bölgeleri temsil eder..
Fizyolojik koşullarda, bu MC4R yolu iştahın engellenmesine ve enerji harcamasının uyarılmasına katkıda bulunur.
Bu yol normalde a-melanosit uyarıcı hormon tarafından uyarılır. (α-MSH, A POMC türev) POMC nöronları tarafından üretilen kavisli çekirdek.
MC4R'nin α-MSH tarafından aktivasyonu, iştahı ve yemek alımını baskılayan bir dizi aşağı yönlü sinyale neden olur.
Ancak POMC geninde α-MSH sentezini engelleyen mutasyonlar varsa, MC4R, endojen ligandları tarafından herhangi bir aktivasyon almadığı için "inaktif" kalacaktır.
Bu sinyal bozulması patolojik sonuçlarla sonuçlanır., kontrolsüz iştah ve ardından gelen morbid obezite.
MC4R yolu için ilaç keşfi, Setmelanotide'den önce herkesin bildiği gibi zordu.
Erken seçici olmayan MC4R agonistleri, diğerlerini eşzamanlı olarak uyararak cilt pigmentasyonu ve cinsel işlev bozukluğu gibi dayanılmaz olumsuz etkileri ortaya çıkardı. melanokortin reseptörleri (yani., MC1R, MC3R, ve MC5R).
Setmelanotide'ın geliştirme hedefi basitti: hem iştah bastırma hem de artan enerji harcamasındaki etkilerini optimize etmek ve hedef dışı bağlanmayla ilgili yan etkileri en aza indirmek amacıyla MC4R için yüksek seçicilik elde etmek.
Ekzojen MC4R agonisti Setmelanotide'nin doğal çekirdek mekanizması, a-MSH'nin yerine geçmektir., Yukarı yöndeki patofizyolojiyi düzeltmek ve enerji dengesi için bu kritik sinyali geri yüklemek amacıyla MC4R'yi doğrudan uyarmak.
Setmelanotide'ın moleküler ve hücresel etkileri sonuçta derin sistemik fizyolojik tepkilere dönüşür..
Hipotalamus PVN gibi beyindeki önemli bölgelerdeki MC4R nöronlarını uyararak, Setmelanotid şunları yapabilir::
Obezite ve Nadir Genetik Obezite Sendromları Çalışmaları: Setmelanotide, MC4R yolunun fonksiyonunun incelenmesinde önemli bir araçtır.
Daha da önemlisi, POMC eksikliği nedeniyle nadir görülen genetik obezite formlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir., Cüzzam veya PCSK1 ve MC4R yolundaki mutasyonlardan kaynaklanan ciddi erken başlangıçlı obeziteyi tersine çevirebilir.
Setmelanotide, MC4R yolunu aktive ederek enerji dengesi düzenleme fonksiyonunu eski haline getirir., Önemli kilo kaybına yol açan, açlığın azalması, ve metabolik parametrelerde iyileşme.
2.Enflamasyon Fonksiyonunun Düzenlenmesi
Astrositlerdeki Setmelanotide çalışmaları, bunun özel bir anti-inflamatuar fonksiyona hizmet ettiğini göstermiştir..
Proinflamatuar olarak sitokin (TNF-a/IFN-y)– aktifleştirilmiş astrositler, Setmelanotide, NF-κB sinyal yolunun aktivasyonunu önemli ölçüde baskılayabilir ve pro-inflamatuar salınımını azaltabilir. kemokinler (örneğin CCL2 Ve CXCL10).
İnflamasyonun engellenmesinin yanı sıra, Setmelanotide ayrıca astrositlerin sitokin salgılamasını da indükler IL-6 Ve IL-11 teşvik edebilir makrofaj polarizasyonu anti-inflamatuar bir fenotipe (M2 tipi).
3.Enerji Harcamalarının Arttırılması
Gıda alımını doğrudan azaltmanın yanı sıra (tüketim), Setmelanotide ayrıca dinlenme enerji harcamasını da artırır (REE).
Vücudun metabolik anahtarını çevirmek gibi, Dinlenirken bile sanki egzersiz yapıyormuşçasına kalori yakmasını sağlıyor.
Setmelanotide büyük bir artış yarattı bazal metabolizma hızı (BMR) ve aktif enerji harcaması (AEA) , obez fare modellerinde hızlı kilo kaybına yol açıyor (örneğin, Magel2-null sendromu modeli).
Solunum katsayısı (RER) Tedaviden sonra hayvanlarda azalma, bu vücudun karbonhidrattan yağ oksidasyonuna geçtiğini gösterir, Karaciğerin ve depolanmış yağın tükenmesi için gerekli.
Dinlenme enerji harcaması (REE) kadar artırıldı 6.4% Sağlıklı obez denekler üzerinde yapılan Faz III çalışmasında Setmelanotide ile, nispeten kısa bir tedavi süresi boyunca 72 saat (111 kcal/24 saat).
Bu, hastanın vücudunun fazladan kalori yaktığı anlamına gelir, Diyette herhangi bir değişiklik olmadan.
4.Geliştirilmiş Metabolik Sağlık
Setmelanotide sadece kilo kaybına neden olmakla kalmadı, aynı zamanda obeziteye bağlı metabolik hastalıkların tersine çevrildiğini de gösterdi., hepatik steatoz dahil insülin direnci.
Setmelanotid tedavisi sadece kiloyu azaltmakla kalmadı, ama aynı zamanda karaciğer yağ içeriğini de azalttı, ve karaciğer hasarı.
Bu sadece kilo kaybının bir etkisi değil, aynı zamanda karaciğer fonksiyonunda doğrudan bir iyileşmedir..
eşzamanlı olarak, Hastaların açlık insülin seviyeleri, insülin direncinin iyileşmesiyle belirgin şekilde azaldı, Glikoz metabolizmasının gelişmiş durumunu yansıtır.
Yağ kütlesi azaldığında, serum seviyeleri leptin ayrıca düştü.
Bunun genellikle daha iyi metabolik sağlığın bir göstergesi olduğuna inanılıyor – Çünkü çok yüksek leptin seviyeleri sıklıkla obezite ve insülin direncini gösterir..
COA
HPLC
MS
